MYH7基因突變致遠端型肌病1例

劉楊 郭怡菁 袁寶玉張金華 曹育嘉 吳迪

編碼肌球蛋白重鏈 （myosin heavy chains,MyHC）的MYH基因家族突變可引起多種肌病[1]。MYH7基因突變不僅可導致骨骼肌疾病，如Laing遠端型肌病和肌球蛋白沉積病，還可導致肥厚性心肌病[1]。我院確診1例MYH7基因p.L1453P錯義突變導致Laing遠端型肌病，報告如下。

1 臨床資料

患者，女，51歲，因“行走姿勢異常40余年，雙下肢無力10余年”于2017年4月12日入院。患者40余年前被家人發現行走姿勢異常，行走間距寬，運動耐力較同齡人差。10余年前逐漸出現雙下肢遠端無力，小腿粗壯，雙足下垂，蹲下后站起費力。5年前覺察雙下肢近端對稱萎縮，上樓費力，需雙手扶欄桿輔助，行走易絆倒。無特殊既往史。否認家族史。育有1子1女。兒子和女兒分別在21歲和19歲出現行走姿勢異常，表現為步距變寬，雙下肢遠端輕度無力。

神經科查體：顱神經檢查未見異常。屈頸4級，伸頸5級。雙側小腿假性肥大、質韌，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級，屈髖 4級，伸髖4級，屈膝 4級，伸膝 4級，屈趾 4級，伸趾3級。雙側跟腱攣縮。四肢腱反射（-）。病理征未引出。深淺感覺無異常。共濟檢查正常。腦膜刺激征陰性。

血肌酸激酶 175 IU/L（正常值 24～180 IU/L），血尿糞常規、甲狀腺功能、腫瘤指標、抗核抗體 13項、肌鈣蛋白 I（TnI）、B型鈉尿肽（BNP）指標均正常。心電圖、心臟彩超正常。雙下肢肌肉MRI（圖1）：雙側大腿肌肉組織對稱性萎縮，以后群為主，雙側脛前肌及雙側比目魚肌萎縮，局部脂肪組織沉積。肌電圖：左側脛前肌、左股四頭肌內側頭安靜時有自發電位，多相波增多，運動單位電位（motor unit action potential,MUAP）時限變短，有早募集現象，提示肌源性損害；左側三角肌、髂肌安靜時未見自發電位，MUAP時限變短，募集正常，提示慢性肌源性損害。右側肱二頭肌肌肉活體組織病理檢查 （圖2）：提示非特異性肌病表現。肌纖維大小不均，可見核內移、核聚集，Ⅱ型肌纖維優勢，Ⅱb、Ⅰ型肌纖維均可見萎縮?？筪ystrophin-N,抗dystrophin-C,抗 dystrophin-R，抗肌聚糖蛋白-α、β、γ、δ，抗-dysferlin單克隆抗體免疫組織化學染色蛋白表達正常。全外顯子基因檢測發現MYH7基因第32號外顯子存在雜合突變 c.4358T＞C(L1453P)。Sanger測序驗證，患者、子、女均攜帶（圖3）。最終診斷：Laing遠端型肌病。

圖 1 雙腿 MRI 雙側大腿 MRI橫斷位 PDWI壓脂像（a）、T2WI像（b）：雙側半膜肌、股二頭肌、大收肌顯著萎縮，股中間肌、股外側肌輕度萎縮，局部可見較多脂肪沉積，股內側肌、股直肌、縫匠肌、半腱肌未見未見明顯異常信號影。雙側小腿MRI橫斷位PDWI壓脂像（c）、T2WI像（d）：雙側脛骨前肌、雙側比目魚肌萎縮（白色箭頭），局部脂肪沉積（白色三角形）。左側脛骨前肌、趾長伸肌、鄰近肌間隙內PDWI壓脂可見信號增高，余雙側小腿軟組織其內未見明顯異常信號影。

圖2 肌肉活體組織檢查病理提示非特異性肌病表現 a.蘇木精-伊紅染色（HE），肌纖維大小不均，可見重度萎縮肌纖維，未見明顯肌纖維壞死、再生?？梢姾藘纫萍昂司奂F象(100×)。b.細胞色素C氧化酶染色（COX）：局灶性缺失(100×)。c.腺苷三磷酸環化酶（ATPase），PH值4.6染色可見兩型肌纖維分布，Ⅱ型肌纖維優勢，Ⅰ型肌纖維、Ⅱb可見萎縮(100×)。d.酸性磷酸酶（ACP）肌纖維間輕度升高(100×)。

圖3 患者(a)、女兒(b)和兒子(c)的基因檢測 均攜帶MYH7基因c.4358T＞C(L1453P)

2 討論

本例基因檢測結果為MYH7基因第32號外顯子雜合突變 c.4358T＞C(L1453P)，結合病史、家族史、體征、神經電生理、肌肉MRI及病理等，確診為Laing遠端型肌病。該突變由LEFTER等[2]在愛爾蘭人群一Laing遠端型肌病家系中報告。MYH7基因相關肌病臨床表型與基因突變位點外顯子位置有關，分3種臨床表型，即Laing遠端肌病(外顯子 32-36)、肌球蛋白沉積肌病(外顯子 37-40)和家族性肥厚/擴張型心肌病(外顯子3-28)[2]。編碼MyHC尾部區域的MYH7基因突變大多引起骨骼肌病，其中Laing遠端型肌病較肌球蛋白沉積肌病更常見[1]。MYH7基因突變以錯義突變為主[3]，顯性遺傳為主，偶有隱性遺傳病例報告[4]。

典型的Laing遠端型肌病以雙下肢遠端無力為首發表現，出現第一足趾“掛趾”特征性體征，踝關節背曲無力，選擇性累及脛骨前肌，逐漸出現雙手指伸展無力和頸部屈曲無力，隨著病情進展可出現四肢近端無力，部分患者可能合并心肌病，但存在臨床異質性，家系患者中無力范圍與程度可不同[5-6]。與本例突變位點相同的家系中[2]，6例患者臨床癥狀嚴重程度不同，均以雙下肢遠端無力起病，重癥者病情逐漸進展累及雙上肢及中軸肌，輕癥者在相同年齡僅表現為雙下肢遠端無力，2例患者出現心臟癥狀。本例患者大致符合經典Laing遠端型肌病肌群受累順序和范圍，但未累及雙上肢，生活可自理，子、女早期表現與母親類似，但起病時間晚于母親。異質性原因尚未闡明，少數研究認為突變型與野生型蛋白比例影響其表型[7]。

本例患者肌電圖提示肌源性損害，支持肌病診斷。DUBOURG等[8]曾報告1例患者肌源性和神經源性損害同時存在。這可能是由于某些遠端肌病中合并神經源性病變，或者節段性變性和再生的肌纖維出現功能性去神經支配，稱為肌源性去神經支配[8]。

典型Laing遠端型肌病早期MRI常見脛骨前肌、拇長伸肌和指長伸肌受累，外側腓腸肌保留[5-6]。大腿股中間肌、外側肌、股二頭肌和半膜肌病程中受累，而股直肌、長內收肌、半腱肌和股薄肌通常表現正常[9]。本例患者下肢肌肉MRI符合Laing病MRI受累分布。但可見股薄肌、縫匠肌體積代償性增大，之前病例中并無相關報告。

Laing遠端型肌病肌肉病理缺乏特異性，主要表現為肌纖維比例不均衡，Ⅰ型肌纖維萎縮，可見少量肌纖維壞死[1]。本例患者肌肉病理提示Ⅱ型肌纖維優勢，Ⅰ型和Ⅱb型肌纖維均可見萎縮。這種肌纖維分化異常是先天性肌病常見的非特異性表現，可能與編碼肌節或網織肌漿微蛋白的基因突變有關[6]。