免疫檢查點(diǎn)抑制劑在垂體腺瘤中的研究進(jìn)展☆

譚奕珩 羅美 朱永紅 王海軍

多數(shù)垂體腺瘤通過神經(jīng)外科手術(shù)、藥物以及放療后能得到有效控制。而侵襲性垂體腺瘤和垂體癌常對(duì)傳統(tǒng)的治療方式無效，是目前臨床診療工作中的難點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑 （immune checkpoint inhibitors，ICIs）作為腫 瘤免疫治療的新選擇，在垂體腺瘤中的應(yīng)用逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)。ICIs藥物已廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的免疫治療，靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand 1,PD-1/PD-L1）通路的研究最為廣泛。目前臨床研究顯示，ICIs在侵襲性垂體腺瘤及垂體癌中具有良好效果，或可成為此類腫瘤治療的新選擇。本文綜述了ICIs在垂體腺瘤中的研究現(xiàn)狀，深入探討影響ICIs臨床療效的關(guān)鍵因素，為探索侵襲性垂體腺瘤及垂體癌治療方式提供全新的思路。

1 ICIs在垂體腺瘤中的研究現(xiàn)狀

免疫檢查點(diǎn)在垂體腺瘤中的分子表達(dá)已得到充分驗(yàn)證，然而，免疫檢查點(diǎn)在不同分泌功能亞型的垂體腺瘤中，表達(dá)模式存在顯著差異。其中，PD-1在無功能腺瘤中的表達(dá)明顯高于功能性垂體腺瘤，而PD-L1在功能性腺瘤中表達(dá)更高，尤其是在生長激素腺瘤和催乳素腺瘤中高表達(dá)[1-3]；CTLA-4在不同亞型垂體腺瘤中的表達(dá)未見明顯差異[4]。免疫檢查點(diǎn)的差異性表達(dá)，預(yù)示著ICIs對(duì)不同亞型垂體腺瘤的療效也可能存在差異。同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)在垂體腺瘤中的表達(dá)與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1在侵襲性無功能腺瘤中表達(dá)顯著下降[2,5]。SATO等[6]研究表明PD-L1在侵襲海綿竇的垂體腺瘤中表達(dá)較高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MEI等[1,7]通過研究證實(shí)PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境中，常伴隨著更多數(shù)量的M2型巨噬細(xì)胞浸潤，且PD-1在Ki-67≥3%的垂體腺瘤中表達(dá)升高。免疫檢查點(diǎn)在垂體瘤中的表達(dá)及其在垂體腺瘤免疫微環(huán)境中的調(diào)節(jié)作用，為ICIs在垂體腺瘤免疫治療中的應(yīng)用提供有力證據(jù)。

在ICIs臨床應(yīng)用的垂體腺瘤動(dòng)物模型研究中，KEME NY等[3]通過在庫欣病小鼠模型中應(yīng)用PD-L1抑制劑，證明ICIs可顯著降低血清促腎上腺皮質(zhì)激素水平，從而延長小鼠生存時(shí)間。該臨床前研究充分證明了ICIs在垂體腺瘤免疫治療中的安全性與有效性。2018年，LIN等[8]首次將ICIs應(yīng)用于1例促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體癌患者，該患者經(jīng)過4次手術(shù)以及替莫唑胺等多學(xué)科聯(lián)合診治后，生化未能緩解的同時(shí)合并肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶持續(xù)進(jìn)展。患者在接受伊匹單抗（CTLA-4抑制劑）聯(lián)合納武單抗（PD-1抑制劑）治療后，ACTH水平趨勢(shì)性下降。經(jīng)過5個(gè)周期治療，顱內(nèi)復(fù)發(fā)病灶體積縮小59%，肝臟主要轉(zhuǎn)移病灶體積縮小92%，ACTH水平從45 550 pg/mL降至66 pg/mL。后期納武單抗單藥維持治療，生化持續(xù)控制，未見腫瘤復(fù)發(fā)。另外一項(xiàng)帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）治療晚期罕見癌癥的二期臨床研究[9]招募4例垂體癌患者，通過ICIs治療后，2例促腎上腺皮質(zhì)激素型患者原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶體積明顯縮小，生化得以緩解，1例促腎上腺皮質(zhì)激素型患者病情進(jìn)展，1例催乳素型垂體癌對(duì)ICIs治療不敏感，在治療過程中病情進(jìn)展。同時(shí)，一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道中的1例侵襲性催乳素腺瘤患者使用伊匹單抗、納武單抗及卡麥角林三藥聯(lián)合治療2周期后，患者同樣對(duì)ICIs治療不敏感，病情呈持續(xù)進(jìn)展。此外，另有3例關(guān)于ICIs治療促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體癌的個(gè)案報(bào)道。DUHAMEL等[10]報(bào)告1例促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體癌患者使用伊匹單抗聯(lián)合納武單抗治療，5周期后腫瘤體積和內(nèi)分泌水平均有明顯緩解，在納武單抗單藥維持階段，腫瘤體積穩(wěn)定，而激素水平在維持治療14周后明顯升高。SOL等[11]報(bào)告1例促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體癌患者使用伊匹單抗聯(lián)合納武單抗治療，顯示病情穩(wěn)定無進(jìn)展。CACCESE等[12]報(bào)告1例侵襲性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤在應(yīng)用帕博利珠單抗4周期后病情進(jìn)展。上述臨床研究患者在ICIs治療過程中均未見嚴(yán)重的ICIs相關(guān)副反應(yīng)，良好的免疫耐受數(shù)據(jù)，預(yù)示著ICIs在垂體腺瘤中應(yīng)用的良好前景。目前ICIs應(yīng)用于垂體腺瘤的臨床研究詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在9例侵襲性垂體腺瘤及垂體癌患者中的治療情況

通過現(xiàn)有的9例患者臨床研究數(shù)據(jù)顯示，大部分ICIs治療受益?zhèn)€體為促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體癌患者。由于侵襲性垂體腺瘤和垂體癌屬于少見惡性腫瘤，ICIs在其他分泌亞型垂體腺瘤中的臨床實(shí)驗(yàn)及相關(guān)資料較少，其具體臨床療效尚不明確。目前有兩項(xiàng)關(guān)于ICIs治療垂體腺瘤的Ⅱ期臨床研究正在招募中 （NCT04042753，NCT02834013）[13]，更多的臨床研究數(shù)據(jù)將進(jìn)一步驗(yàn)證ICIs在垂體腺瘤中的臨床療效。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在垂體腺瘤中臨床療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)

在ICIs應(yīng)用的臨床實(shí)踐中，并非所有患者都可從中獲益，因此，在ICIs治療前對(duì)患者進(jìn)行治療前評(píng)估至關(guān)重要。通過檢測(cè)臨床療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，篩選出最可能對(duì)其產(chǎn)生反應(yīng)的患者，從而提升治療效果、減少治療費(fèi)用、避免免疫相關(guān)副反應(yīng)[14]。

2.1 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）在腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成中，TILs占據(jù)重要地位，其中CD8+T細(xì)胞在腫瘤殺傷及免疫監(jiān)視中至關(guān)重要，腫瘤環(huán)境中富集浸潤的CD8+T細(xì)胞能夠顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤對(duì)ICIs治療反應(yīng)更敏感，使患者治療的總體生存期（overall survival,OS）延長[15-18]。在垂體腺瘤中，TILs與PD-L1表達(dá)關(guān)系密切[1,4]。研究發(fā)現(xiàn)，在各種亞型垂體腺瘤中，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤CD8+T細(xì)胞浸潤最多，這與ICIs在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤良好的臨床療效相對(duì)應(yīng)[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)生長激素腺瘤具有更多的CD8+T細(xì)胞浸潤[4,21]，意味著ICIs在生長激素腺瘤中也可能具有良好的臨床療效。目前關(guān)于垂體腺瘤免疫浸潤圖譜的研究尚不充分，系統(tǒng)全面的闡述垂體腺瘤中免疫浸潤圖譜將進(jìn)一步促進(jìn)ICIs在垂體腺瘤中的應(yīng)用。WANG等[19]拋開傳統(tǒng)的組織學(xué)分型，根據(jù)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及免疫檢查點(diǎn)表達(dá)情況將垂體腺瘤分為三種類型，這為預(yù)測(cè)ICIs的反應(yīng)性提供了新的參考依據(jù)。另有研究表明血液中生長激素水平升高也能夠增加CD8+T細(xì)胞的浸潤水平[2]。此外，在復(fù)發(fā)的垂體腺瘤以及對(duì)生長抑素類似物抵抗或有海綿竇侵襲的生長激素腺瘤中CD8+T細(xì)胞的浸潤數(shù)量較少[19,22]。在開始ICIs免疫治療之前，對(duì)垂體腺瘤腫瘤組織的免疫浸潤特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，以及外周循環(huán)系統(tǒng)中免疫組分的構(gòu)成等進(jìn)行測(cè)評(píng)，對(duì)于預(yù)測(cè)ICIs的臨床療效具有一定價(jià)值。

2.2 PD-L1不同研究中關(guān)于PD-L1表達(dá)水平與ICIs治療效果之間的關(guān)系尚不一致[17]。通常認(rèn)為PD-L1高表達(dá)的患者在抗PD-1/PD-L1治療中反應(yīng)率更高[23]。但在一些研究中也發(fā)現(xiàn)，PD-L1陰性的患者依然能夠從免疫治療中獲益[24]。MAJD等[9]報(bào)告4例PD-L1陰性垂體癌患者中，3例從ICIs治療中獲益。因此，PD-L1表達(dá)水平在垂體腺瘤ICIs治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 堿基錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(mismatch repair/microsatellite instability,MMR/MSI) MMR作為DNA復(fù)制的修復(fù)系統(tǒng)，在維持遺傳物質(zhì)穩(wěn)定、控制基因突變中起到重要作用，而DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（dMMR）可使患者DNA出現(xiàn)MSI及復(fù)制錯(cuò)誤，從而增強(qiáng)腫瘤免疫原性[25]。鑒于其在多種腫瘤中的預(yù)測(cè)價(jià)值，F(xiàn)DA于2017年批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移的dMMR/微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）實(shí)體腫瘤的治療[26]。臨床實(shí)踐中，常通過測(cè)定 MMR相關(guān)蛋白 MSH2、MSH6、MLH和 PSM2反映dMMR和MSI情況。但在垂體腺瘤中，dMMR與MSI、腫瘤突變負(fù)荷之間的關(guān)系尚未被闡明。垂體腺瘤中，MSH2/MSH6缺失與腫瘤的侵襲性和增殖性相關(guān)，與CD8+T細(xì)胞浸潤水平無明顯相關(guān)[5,7]。在乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中，MSH2/MSH6缺失往往導(dǎo)致PD-L1表達(dá)增加，但在無功能垂體腺瘤中MSH2/MSH6缺失與PD-L1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這提示垂體腺瘤中MSH2/6與PD-L1間可能有著不同于其他惡性腫瘤的調(diào)控機(jī)制[5]。有報(bào)道2例dMMR促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體癌患者均從ICIs治療中獲益[8-9]。而CACCESE等[12]報(bào)告1例dMMR侵襲性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者在使用4周期帕博利珠單抗后病情進(jìn)展。dMMR對(duì)于垂體腺瘤ICIs治療的預(yù)測(cè)功能，需要進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。

2.4 腫瘤突變負(fù)荷 (tumor mutational burden,TMB)TMB指腫瘤基因組中每兆堿基對(duì)（Mb）體細(xì)胞非同義突變的個(gè)數(shù)[27]。TMB的升高往往意味著新抗原在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)增加，增大腫瘤細(xì)胞被T細(xì)胞識(shí)別的概率,從而引起機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)TMB與免疫檢查點(diǎn)治療的客觀緩解率（objective response rate,ORR）和 OS顯著相關(guān)[28-29]。TMB在垂體腺瘤中與免疫治療的關(guān)系尚不明確，腫瘤突變高負(fù)荷（TMB-high）的垂體癌患者往往能夠從ICIs中獲得良好的效果，但有報(bào)道腫瘤突變低負(fù)荷（TMB-low）的垂體癌患者也可從中獲益[9]。值得注意的是，已有研究表明，垂體癌轉(zhuǎn)移灶在應(yīng)用替莫唑胺化療后突變位點(diǎn)較治療前增加，使得垂體腺瘤組織處于TMB-high，進(jìn)而在ICIs治療中得到更好的獲益[8]。因此，垂體腺瘤中TMB的實(shí)時(shí)情況以及替莫唑胺聯(lián)合ICIs能否進(jìn)一步增強(qiáng)臨床療效，均有待進(jìn)一步研究。

相較于其他腫瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤難以在手術(shù)之前取得活檢，因此，探索易獲得且準(zhǔn)確的實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)指標(biāo)能夠進(jìn)一步促進(jìn)ICIs在垂體腺瘤中的發(fā)展和應(yīng)用。顯然，當(dāng)腫瘤微環(huán)境中各種因素相互作用時(shí)，單一的預(yù)測(cè)指標(biāo)往往是不夠的，多種預(yù)測(cè)指標(biāo)聯(lián)合或許能夠更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)治療效果[30]。另有一些指標(biāo)被證實(shí)在免疫治療中有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，如POLE/POLD1可以作為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的患者免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)[31-32]，然而這些指標(biāo)在垂體腺瘤中尚缺乏相關(guān)研究。

3 總結(jié)與展望

ICIs在垂體腺瘤中的研究及應(yīng)用尚處于早期階段，但在有限的病例報(bào)道中顯示出良好的療效，已成為侵襲性垂體腺瘤及垂體癌治療的新選擇。垂體腺瘤具有多種亞型，各個(gè)亞型的免疫細(xì)胞浸潤和免疫檢查點(diǎn)表達(dá)情況仍不甚明了，深入闡述垂體腺瘤組織中腫瘤免疫微環(huán)境及免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)模式，進(jìn)一步明確相關(guān)預(yù)測(cè)因子的情況，將有利于ICIs免疫治療的個(gè)體化、精準(zhǔn)化。同時(shí)，ICIs的治療方式和治療時(shí)機(jī)也需要進(jìn)一步研究，例如不同的ICIs聯(lián)用，ICIs與 T細(xì)胞療法聯(lián)用，ICIs與傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)用，ICIs與放射治療或靶向藥物聯(lián)用等。未來仍需更多相關(guān)的基礎(chǔ)研究以及臨床研究，深入探索ICIs在垂體腺瘤中的作用。