可能的類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥1例☆

侯曉燦 唐舒錦 譚雙全 曾進勝李娟 甘楚 盛文利 范玉華

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥 （chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一類可治療、腦干受累為主的臨床及影像學綜合征。其主要特點如下：顱腦MRI呈腦橋和小腦為中心的點狀增強，組織活檢示血管周圍CD3+T細胞為主的淋巴細胞浸潤，對皮質類固醇治療敏感[1]。類似的中樞神經系統炎癥性疾病的分類及機制不明，CLIPPERS是否可作為獨立疾病尚無定論，因缺乏診斷標志物，很可能存在更多未報告的CLIPPERS病例。本文報告1例可能的CLIPPERS病例，以期提高對CLIPPERS的認識。

1 臨床資料

患者，男，66歲，因“反復頭部不自主抖動 2年，頭暈半年”于2020年6月4日入院。入院2年前無明顯誘因出現頭部不自主抖動，未予治療。半年前出現頭暈，呈持續性昏沉感，上午明顯，活動后加重，休息后緩解。伴天旋地轉、視物重影、走路漂浮感，時有惡心、嘔吐；后伴耳鳴，夜間休息時明顯。后于1月8日、3月27日再發2次頭暈，性質同前，伴惡心、嘔吐、行走不穩、飲水嗆咳，分別至我院及外院就診，均診為“腦梗死”，予抗血小板、降脂治療后頭暈可稍改善。5月初頭部不自主抖動頻率及幅度較前加重，口服“撲米酮“未見改善。5月27日再次至外院就診，診為“肌張力障礙震顫、腦梗死恢復期”，予多巴絲肼片、抗血小板、降脂治療后無明顯改善，伴視物重影、言語含糊、飲水嗆咳、行走不穩，為進一步就診來我院。既往史：發現血糖偏高1年 （具體不詳），未服用降糖藥物；40余年前曾患“肺結核”，已愈。婚姻史、個人史、家族史無特殊。

神經系統查體：計算力差，左面部（鼻翼左側）可疑痛覺過敏，右側鼻唇溝淺，有飲水嗆咳，咽反射存在。步基稍寬，右側肢體輕癱，雙側輪替試驗笨拙，指鼻和跟膝脛試驗欠穩準，閉目難立征陽性，頭部可見不自主運動；雙側痛觸覺對稱存在；雙側腱反射對稱，下肢稍活躍，病理征未引出。

入院5個月前查顱腦MRI示左橋臂T1低信號及T2高信號（圖1A～D）。2個月余前查顱腦 MRI示左小腦、中腦及腦橋異常信號；PET-CT示左側橋腦和小腦低代謝；腦脊液葡萄糖（4.92 mmol/L）和蛋白質（701 mg/L）輕度升高。入院10 d前腦脊液壓力為75 mm H2O，腦脊液示：白細胞數 4×106/L，蛋白質 634 mg/L，葡萄糖 4.7 mmol/L以及氯化物119 mmol/L。血清抗Sulfatide抗體陽性，血清、腦脊液中自身免疫性腦炎抗體及中樞神經系統脫髓鞘抗體呈陰性。

入院后查促甲狀腺激素 0.420 μIU/mL，游離 T33.800 pmol/L，甲狀腺球蛋白1.23 ng/mL，余血液、自身免疫和副腫瘤綜合癥相關篩查均未見異常。顱腦MRI示橋腦、雙側橋臂和小腦半球處邊界不清的片狀異常信號影（圖1E～H），呈T1低信號、T2高信號，呈胡椒粉樣或條狀強化（圖1M～N）。根據以上特征性表現，考慮CLIPPERS為最可能的診斷。予靜脈注射甲潑尼龍 3 d（500 mg/d），逐漸減少至口服潑尼松龍 （每3 d減半，口服250 mg/d—120 mg/d—60 mg/d），患者行走不穩，指鼻、跟膝脛試驗等癥狀體征得到改善。此外，加用阿替洛爾、氟哌啶醇和苯海索輔助對癥治療，頭部不自主運動及走路不穩較前稍好轉，于2020年6月20日出院。

出院后潑尼松每周減1片，25 d后復查顱腦MRI示：小腦半球、橋臂和中腦多發病變，范圍及強化程度改善（圖1I～L、O～P）。出院1個月，右下肢乏力加重，并逐漸累及左下肢。出院2個月，言語含糊加重伴雙下肢麻木、飲水嗆咳，無吞咽困難。潑尼松減至20 mg/d時再次返院治療，入院后繼續以上激素治療。后由于頭部不自主運動，住院期間未完成MRI檢查，患者要求出院，出院時步態不穩和共濟失調均有所改善。出院后定期復查顱腦MRI并維持激素治療，該患者的臨床癥狀（步態不穩和頭部不自主運動）及影像學病灶均得到進一步改善。

圖 1 患者的顱腦 MRI表現 T1序列（A、C、E、G、I、K），T2序列（B、D、F、H、J、L）,增強序列（M～P）。A～D 代表患者 1 個月時的病變特征，左側橋臂的T1低信號和T2高信號；E～H代表6個月時的病變特征，表現為橋腦、雙側橋臂和小腦半球片狀異常信號影,邊界不清；I～L代表7個月時的病變特點,其范圍較前縮小。M、N顯示6個月時病變呈胡椒粉樣點狀或條紋狀強化，而O、P顯示治療后病灶強化信號的減弱。

2 討論

CLIPPERS是一種較罕見的中樞神經系統疾病，國內外已有170余例報告。發病年齡在3～86歲，多呈復發-緩解病程。TOBIN等[2]提出：① 臨床癥狀，a.亞急性起病的腦橋和小腦功能障礙，伴或不伴其他中樞神經系統受累；b.中樞神經系統癥狀對類固醇激素的治療反應良好；c.無周圍神經系統損害；d.無其他疾病可以更好地解釋。② 影像學特點，a.均勻的小結節強化（直徑＜3 mm），無環狀/圓環狀或團塊狀增強；b.皮質類固醇激素治療后強化可得到明顯改善；c.T2異常信號范圍不會明顯超出病變增強范圍；d.若累及脊髓，影像學檢查也如上述。③ 病理學特征，a.周圍浸潤占主導地位，灰白質均可受累；b.T淋巴細胞浸潤為主（CD4+＞CD8+）,可見少量巨噬細胞；c.無脫髓鞘；d.無其他病理解釋。滿足以上3點即可診斷CLIPPERS，滿足①和②診斷可能的CLIPPERS。本例患者具有頭暈、復視、步態不穩、構音障礙、飲水嗆咳、惡心和嘔吐等典型的臨床表現，影像學示腦干、小腦病變范圍的逐漸擴大以及“胡椒粉樣”增強表現。類固醇激素治療后，步態不穩和共濟失調得到改善，顱腦MRI中病變范圍和增強均有減弱。出于尊重患者意愿，未行腦組織活檢。綜上，符合可能的CLIPPERS診斷標準。

對該疾病的治療初期多使用類固醇激素。通常，甲潑尼龍1 g/d或500 mg/d靜脈注射3～5 d，后逐漸減為口服潑尼松龍，減量方式取決于患者病情。此外，有時也可添加免疫抑制/修飾治療包括甲氨蝶呤、丙種球蛋白等。多數情況下，脈沖治療一段時間后臨床和影像學異常均可控制。但復發亦多見，多在低劑量類固醇治療期間出現，與某些脫髓鞘疾病如視神經脊髓炎譜系疾病相似。

CLIPPERS可合并淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、惡性神經鞘瘤、HBV感染等，其中淋巴瘤的發生率較高[2-7]，因此對于該疾病是否為某些疾病的前兆或并發癥尚不明確。例如，ZHANG等[8]研究提出“腱反射亢進、腦脊液蛋白升高及治療后2個月至1年內復發”提示潛在淋巴瘤的可能；大劑量類固醇激素維持治療期間的復發也可預示淋巴瘤的發生；伴淋巴瘤的CLIPPERS患者預后較不伴淋巴瘤者差。NAGANO等[9]發現1例初診為原發性中樞神經系統淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma,PCNSL）的患者，經治療4年后，復查顱腦MRI發現了類固醇激素治療對“胡椒粉樣”點狀強化病變短暫有效，然而活檢提示為復發的PCNSL，而非CLLIPPERS。可見，長期隨訪及盡可能完善活檢對于CLIPPERS的鑒別至關重要。