激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陽性晚期乳腺癌的多靶向治療研究進展

贠澤蕙，李惠平

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

在部分乳腺癌患者中，因其存在人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達，使得該部分患者的預后相對較差，隨著抗HER2治療的問世，針對該靶點的各項藥物可有效改善患者的預后。但在HER2+乳腺癌患者中，同時存在激素受體（HR）陽性的患者更易出現抗HER2治療耐藥。本文通過整合現有的基礎實驗及臨床試驗證據，以探索HER2靶向治療聯合內分泌治療是否可作為HR+/HER2+晚期乳腺癌的首選治療方法以改善該亞組患者的預后，并提升其生活質量。

1 HR+/HER2乳腺癌的一般概況

1.1 HER2陽性及HR 陽性乳腺癌的治療

HER2也稱為受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），為HER家族成員之一，主要由胞外域配體結合區、單鏈跨膜區及胞內域蛋白酪氨酸激酶區這3部分組成。HER2+乳腺癌作為發病率與復發率高的乳腺癌亞型，針對HER2的靶向治療藥物廣泛應用。靶向治療藥物主要有以下幾種：①單克隆抗體，現主要以曲妥珠單抗（Trastuzumab）與帕妥珠單抗（Pertuzumab）為主。②酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），包括拉帕替尼（Lapatinib）、來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）。③T-DM1（Trastuzumab-derivative of Maytansine），是將曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛（Maytansine）DM1耦連在一起的一種新型HER2靶向治療藥物，它同時具備了靶向和細胞毒作用機制。

70%～80%的乳腺癌表達雌激素受體（estrogen receptor，ER），這也使得內分泌治療（endocrine therapy，ET）成為絕經前后的ER陽性乳腺癌患者的重要治療方式。對于絕經前女性，一般選用選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERM），常見的如他莫昔芬（Tamoxifen）。而在絕經后女性乳腺癌患者中，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）則通過抑制芳香化酶的活性以阻斷雌激素的產生。AI分為甾體類與非甾體類，甾體類藥物包括依西美坦（Exemestane），非甾體類藥物包括來曲唑（Letrozole）和阿那曲唑（Anastrozole）。除上述藥物外，氟維司群（Fulvestrant）也作為一種雌激素拮抗劑用于AI和他莫昔芬耐藥的HR+晚期轉移性乳腺癌患者的治療。

1.2 HR與HER2的信號交互作用

研究表明，HER2信號通路的激活可降低ER的表達水平，同時增加ER的磷酸化，這一過程在沒有雌激素存在的情況下仍可發生；而HER2另一種介導ER信號通路激活的方式則是在干擾ER與其共抑制子相互作用的情況下，同時招募ER的共激活子，從而達到激活ER介導的轉錄通路的目的。在細胞水平的研究中，研究者將HER2抑制劑轉染于對三苯氧胺抵抗的人乳腺癌MCF-7細胞，發現這種內分泌抵抗得到了逆轉，從而證實了HER2通路參與了乳腺癌細胞的內分泌耐藥性的產生。

不僅是HER2的表達可促進形成內分泌耐藥，研究表明ER同樣可通過下游信號通路增加HER2的抗藥性。其通過活化的ERα誘導生長因子受體配體[如轉化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、雄激素受體（androgen receptor，AR）、RTK HER]的表達。因生長因子受體配體增強，使HER2的信號通路可進一步向下游轉導，這也成為了HER2+乳腺癌抗HER2靶向治療耐藥的原因。ERα不僅可以影響HER2下游的信號通路，也可以直接與細胞膜上的HER2直接產生相互作用，通過激活HER2從而激活下游信號因子。

除了上述HER2與ER的信號通路相互作用外，細胞周期的運轉調控機制也參與了內分泌及HER2靶向治療耐藥的產生。在細胞周期中，cyclin D1-細胞周期依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6對于細胞復制的調控起到了重要作用，其過度活化常見于ER+乳腺癌。有研究顯示，cyclin D1的表達與ER表達呈正相關，與HER2表達呈負相關，這也可以證明其在ER+及HER2+乳腺癌的發展中起到了關鍵的作用。因此，針對CDK4/6的靶向治療也逐步成為了ER+乳腺癌重要的治療手段。

2 HR+/HER2晚期乳腺癌的一線治療方案

2.1 靶向治療聯合化療在HR+/HER2晚期乳腺癌中的應用

對于HER2+乳腺癌患者，靶向治療聯合化療在其一線治療中已占據了重要的地位。在H0648g的Ⅲ期臨床試驗中，曲妥珠單抗聯合化療與單用化療進行一線治療比較，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）有明顯改善（7.4個月vs 4.6個月，P＜0.01），同時，總生存期（overall survival，OS）也有延長（29個月vs 20個月，P＜0.05），這證明了曲妥珠單抗聯合化療在一線治療中的優勢。NCIC CTG MA.31研究結果顯示，在以紫杉醇為基礎的化療上聯合應用曲妥珠單抗與聯合應用拉帕替尼相比，曲妥珠單抗組的中位PFS有明顯延長（11.3個月 vs 9.0個月，HR=1.377，95%CI：1.13～1.65，P=0.001），且拉帕替尼組的OS不優于曲妥 珠 單 抗 組（HR=1.470，95%CI：1.03～2.09，P=0.030）。以上試驗均針對HER2+乳腺癌進行了研究分析，而對于其中的HR+/HER2+亞組卻未給出明確的臨床獲益。

CLEOPATRA試驗為曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療HER2+轉移性乳腺癌的雙靶方案奠定了堅實的基礎。試驗對比了未經過抗HER2治療的晚期乳腺癌患者使用雙抗聯合化療與曲妥珠單抗聯合化療的方案，中位PFS提高了6.3個月（18.7個月 vs 12.4個月，HR=0.68，95%CI：0.58～0.80，P＜0.01），而且OS也有顯著延長（56.5個月vs 40.8個月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P＜0.01），以上結果表明，雙抗的治療方法為HER2+晚期乳腺癌患者提供了更好的治療方案。該研究的亞組分析結果提示，對于HR+/HER2+患者，雙抗治療也可取得生存獲益（HR=0.74，95%CI：0.58～0.96）。在PUFFIN研究（YO29296）中，在亞裔人口中進行的雙靶治療方案也取得了陽性的結果。該研究顯示，雙抗聯合化療的中位PFS為14.5個月，曲妥珠單抗聯合化療的中位PFS為12.4個月（HR=0.69，95%CI：0.49～0.99，P＜0.05），該研究的 HR+/HER2+亞組分析顯示，中位PFS結果與總體人群的研究結果相似（14.5個月vs 12.5個月，HR=0.8，95%CI：0.50～1.29），證實了對于該亞組而言，應用雙靶聯合化療對比單靶聯合化療也可取得更大的獲益。

2.2 靶向治療聯合內分泌治療在HR+/HER2晚期乳腺癌中的應用

在一項名為registHER（NCT01615068）的隊列研究中，分析比較了HR+/HER2+晚期乳腺患者一線應用曲妥珠單抗聯合內分泌治療對比曲妥珠單抗聯合化療對于患者疾病進展的影響。研究結果顯示在均應用曲妥珠單抗的基礎上，聯合應用內分泌治療與聯合應用化療相比，中位PFS出現了顯著延長（20.4個月 vs 9.5個月，HR=0.53，95%CI：0.42～0.68，P＜0.01）。這一項在真實世界收集分析的數據證實了對于內分泌治療敏感患者，與化療相比，內分泌治療與抗HER2治療的聯合應用能取得更大的獲益。TAnDEM試驗則比較了一線治療應用阿那曲唑聯合曲妥珠單抗與單藥曲妥珠單抗的臨床獲益，中位PFS分別為4.8個月與2.4個月（P=0.0016），且疾病進展時間（time to progress，TPP）也出現了臨床獲益。值得一提的是，70%的單藥組患者在進展后也選擇了行曲妥珠單抗聯合阿那曲唑的治療。在不良反應方面，乏力、嘔吐、腹瀉為主要的不良反應，而3級以上不良反應發生率在聯合用藥組為28%，在單藥組為16%。雖然聯合用藥組顯示出了較高的不良反應發生率，但其臨床獲益仍顯著優于單藥組，這也為臨床可優先選擇曲妥珠單抗聯合阿那曲唑這一方案提供了證據。一項Ⅲ期臨床試驗EGF30008（NCT00073528）則比較了在HR+/HER2+晚期乳腺癌中，采取來曲唑聯合拉帕替尼與來曲唑聯合安慰劑的治療效果，結果顯示，中位PFS分別為8.2個月 和 3.0個 月（HR=0.65，95%CI：0.47～0.89，P=0.008），而客觀緩解率（objective response rate，ORR）與臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）也提示聯合用藥組的療效明顯高于單藥來曲唑組，ORR 為 28%vs 15%（OR=0.4，95%CI：0.2～0.9，P=0.021），CBR 為 48%vs 29%（OR=0.4，95%CI：0.2～0.8，P=0.003）。在不良反應方面，單藥來曲唑組中3級以上的不良反應發生率高于聯合用藥組。該研究也為抗HER2治療聯合內分泌治療這一方案提供了證據支持。而一項名為SYSUCC-002（NCT01950182）的試驗則設計了應用比較曲妥珠單抗聯合化療與曲妥珠單抗聯合內分泌治療進行一線治療可取得的臨床獲益，該試驗正在進展中，尚未達到其研究終點。

CLEOPATRA研究已證實對于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，雙靶聯合化療可為其帶來更大的獲益。而PERTAIN試驗（NCT01491737）則設計了應用帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、AI治療，與曲妥珠單抗聯合AI治療相比，以探索對于該亞組是否可應用雙靶聯合內分泌治療作為一線治療的方式。在研究者酌情加用化療藥物的基礎上，該試驗第一研究終點PFS已得到了陽性的結果，中位PFS為18.89個月vs 15.80個月（HR=0.65，95%CI：0.48～0.89，P=0.007），顯示出了明顯的臨床優勢。雙靶向HER2組的不良反應主要為腹瀉、脫發、惡心，而3級及以上不良反應的發生率為50.8%，且兩組均未發生因嚴重不良反應死亡的病例。即使目前尚未報道OS的相關數據，就目前的研究結果而言，雙靶向藥物聯合應用顯示出了PFS的顯著延長，在綜合患者的耐受性基礎上，雙靶向聯合內分泌治療也可成為優選之一。除以曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶為基礎的抗HER2治療聯合內分泌治療方案外，正在進行的試驗NCT03910712則比較了吡咯替尼聯合曲妥珠單抗及AI治療，與曲妥珠單抗聯合AI治療比較，以明確其他的雙靶向抗HER2治療是否同樣可以為HR+/HER2+這一亞組的患者帶來臨床獲益，目前該試驗仍在進行當中，尚未達到研究終點。

基于上述試驗，對于HR+/HER2+這一亞組一線治療的未來發展應考慮是否能夠以抗HER2治療聯合內分泌治療為首選方案，以在保證延長患者生存時間的基礎上，提高患者的生活質量。

前文所述試驗大部分為已達到研究終點的靶向HER2方案與內分泌治療方案的結合。近年來CDK4/6作為新發現的信號通路位點，抑制其功能被證實可有效抑制ER與HER2的信號通路與交互作用，而CDK4/6抑制劑也已在各個試驗中證明可顯著延緩HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病進展，因此也應考慮是否可以成為HR+/HER2+亞組患者治療的優選。

針對HR+/HER2+亞組開展的CDK4/6抑制劑聯合靶向HER2治療與內分泌的三靶向治療，現已有進行中的臨床試驗。一項Ⅰb/Ⅱ期試驗NCT03913234納入了既往未行曲妥珠單抗及內分泌治療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，研究Ribociclib聯合曲妥珠單抗及來曲唑所獲得的PFS及OS，該試驗尚未公布PFS的統計數據。Ⅰ期臨床試驗NCT03054363采用Tucatinib聯合Palbociclib與來曲唑作為一線治療，以探究該方案的最佳藥物用量與其臨床獲益。而試驗NCT03304080則在妥妥雙靶聯合內分泌治療的基礎上，加用Palbociclib治療，以明確該方案的臨床獲益。

3 HR+/HER2晚期乳腺癌的二線治療方案

3.1 靶向治療聯合化療在HR+/HER2晚期乳腺癌二線治療中的應用

根據GBG 26/BIG 3-05試驗結果，二線單用卡培他濱治療與二線繼續曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療比較，中位PFS分別為5.6個月vs 8.2個月（HR=0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.0338），中位 OS分別為 20.6個月 vs 24.9個月（HR=0.94，95%CI：0.65～1.35，P=0.7300），ORR分別為27.0%vs 48.1%（OR=2.50，P=0.0115），而曲妥珠單抗組也未見明顯不良反應出現。由此可知，二線應用卡培他濱單藥治療并未帶來顯著生存獲益，而一線/新輔助應用曲妥珠單抗進展的患者，二線繼續應用曲妥珠單抗仍存在一定的獲益。

PHEREXA研究則對比了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合卡培他濱與曲妥珠單抗聯合卡培他濱在二線治療中的療效。根據研究結果，中位PFS未出現差異，為28.6個月vs 25.3個月（HR=0.82，95%CI：0.65～1.02，P=0.0731），而OS為28.1個月vs 36.1個月，有了8個月的延長，并且無新增的不良反應出現。這均證明了與繼續單抗治療相比，雙抗聯用可在二線治療中有更大的獲益。

3.2 靶向治療聯合內分泌治療在HR+/HER2晚期乳腺癌二線治療中的應用

一項名為StudyofMarcom的試驗（NCT00134680）研究了在HR+/HER2+乳腺癌患者中應用曲妥珠單抗聯合來曲唑所取得的生存獲益，結果顯示，CBR為52%，主要的不良反應為乏力、皮膚紅疹與腹瀉，主要為1級與2級。該試驗雖證明了該亞組中有過半的患者對該方案有敏感性，但仍有近50%的患者未能從中獲益。試驗NCT00229697比較了吉非替尼聯合他莫昔芬與單藥他莫昔芬作為二線治療的效果，結果提示對于既往應用內分泌治療進展的HR+/HER2+患者，吉非替尼的應用可延長患者的中位PFS（10.9個月vs 8.8個月），且不良反應發生率未明顯升高，提示二線應用抗HER2治療聯合內分泌治療仍可治療一線內分泌治療進展的患者。

EGF104900試驗則對比了二線應用曲妥珠單抗聯合拉帕替尼與單用拉帕替尼的獲益，中位PFS分別為 12.0周 vs 8.1周（HR=0.73，95%CI：0.57～0.93，P=0.008），OS 分別為14.0個月vs 9.5個月（HR=0.74，95%CI：0.50～0.97，P=0.026），這兩組數據均提示應用曲妥珠單抗聯合拉帕替尼可有生存獲益。而該試驗的亞組分析則顯示，在HR+/HER2+這一亞組中，對于中位PFS的分析顯示HR=0.56，95%CI：0.37～0.84，這也提示了在二線治療中，應用雙靶向抗HER2治療也有臨床獲益。ALTERNATIVE試驗（NCT01160211）設計了拉帕替尼聯合曲妥珠單抗與AI治療、曲妥珠單抗聯合AI治療、拉帕替尼聯合AI治療3組試驗組，作為既往接受過內分泌治療與曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者的二線治療，結果顯示，拉帕替尼聯合曲妥珠單抗及AI治療與曲妥珠單抗聯合AI治療相比，中位PFS為8.3個月 vs 5.7個月（HR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.0361），提示在二線治療中的靶向HER2治療，在聯合AI的基礎上，拉帕替尼的選擇優于曲妥珠單抗。而將雙靶向HER2聯合AI組與曲妥珠單抗聯合AI組比較，中位PFS為11.0個月vs 5.7個月（HR=0.62，95%CI：0.45～0.88，P=0.0064），提示該方案有著明顯的臨床獲益。這一研究結果也提示了即使在二線治療中，靶向治療聯合內分泌治療也將成為HR+/HER2+這一亞組乳腺癌患者的一個選擇。

在Ⅲ期臨床試驗DETECT-V/CHEVENDO（NCT02344472）中，對比了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合化療或內分泌治療帶來的臨床獲益，該試驗旨在評估在多線治療中是否還可繼續采取靶向HER2聯合內分泌治療的方案，現該試驗仍在進行中，仍未達到其臨床研究終點（PFS）。

一項名為 UPCC03909（NCT01037790）的試驗旨在評估Rb基因陽性晚期乳腺癌患者，在抗HER2治療和（或）內分泌耐藥患者中應用Palbociclib的安全性與臨床獲益。該試驗共入組了5例HR+/HER2+患者，結果顯示，總樣本中的患者中位PFS為3.7個月（95%CI：1.9～5.1），而這5例患者的PFS為5.1個月。該試驗證明了CDK4/6抑制劑的研究在HR+/HER2+患者治療中取得了良好進展。

MonarcHER2（NCT02675231）試驗納入了既往曾至少兩次應用過抗HER2治療并進展的HR+/HER2+患者，通過隨機分組后予Abemaciclib聯合曲妥珠單抗及氟維司群（A組）、Abemaciclib聯合曲妥珠單抗（B組）及曲妥珠單抗聯合標準化療方案（C組），研究CDK4/6抑制劑聯合抗HER2治療與內分泌治療是否可取得更大獲益。該試驗已達到第一研究終點，A組與C組患者的中位PFS為8.3個月（95%CI：5.9～12.6）和5.7個月（95%CI：5.4～7.0），取得了明顯的生存獲益，并且A組患者所報道的不良反應發生率明顯低于C組患者。該試驗目前仍在進行中，目前的結果報道已經為多線治療的患者提供了一個可以免除化療應用的選項。

Ⅰb期臨床試驗NCT02657343則旨在評估Ribociclib聯合曲妥珠單抗與氟維司群作為多線治療的方案，其應用劑量與安全性，該試驗目前已得到初步結果。其最新報道顯示，試驗組中有1例患者保持疾病穩定狀態超過24周，所有患者中位PFS為1.33個月（95%CI：0.92～2.57）。不良反應方面，有33.3%（4例）患者出現了3級粒細胞缺乏，有1例患者出現了3級乏力，無4級及以上不良反應出現。綜合該結果分析，在應用該方案時仍要考慮患者既往治療情況，既往接受過較少線數治療的患者，可通過該方案取得更大的獲益。

正在進行的Ⅱ期臨床試驗PATRICIA（NCT02448420）則將Palbociclib聯合曲妥珠單抗與內分泌治療，和其他臨床醫師所選擇的方案對比，應用于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的多線治療，以明確該方案是否可取得更大的臨床獲益。醫師選擇方案大多以T-DM1、曲妥珠單抗或化療為主。該試驗尚未達到其臨床研究終點PFS。PATINA實驗（NCT02947685）為一項Ⅲ期臨床試驗，比較了在應用曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯合內分泌治療的患者中，加入Palbociclib作為治療方案是否會取得臨床獲益。

4 小結

基于CLEOPATRA試驗，目前推薦的HER2+晚期乳腺癌患者的一線治療首選方案為曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗與紫杉類。對于一線采取抗HER2治療期間疾病進展的患者，EMILIA研究則奠定了T-DM1作為二線首選治療的研究基礎。而針對HR+/HER2+這一亞組，指南中尚未給出明確的推薦治療方案。但在既往針對HER2+晚期乳腺癌的臨床試驗最終結果的亞組分析中，不難看到雙靶向聯合化療的方案給HR+/HER2+亞組患者帶來了生存獲益，這一結果也提示了對于該亞組患者，雙靶向HER2治療仍可作為晚期一線治療的首選。

已有的細胞實驗數據證明，對于HR+/HER2+亞組乳腺癌細胞，聯用抗HER2靶向治療與內分泌治療可延后其耐藥性的發生。結合上述雙靶向HER2臨床試驗的結果，針對HR+/HER2+這一亞組的多靶點靶向治療成為晚期乳腺癌一線治療的選項之一。這一方式提供了一個以多靶向治療為核心，聯合內分泌治療的選項。因為盡管晚期乳腺癌已逐步成為一個可治療的疾病，但其目前仍然不可治愈，所以在治療方案的選擇上，延長生存期與維持生活質量都應成為治療的目標。

綜合而言，在HR+/HER2+亞組的治療方案中，抗HER2與內分泌治療的雙重阻斷普遍帶來了PFS的獲益，CBR也有所提高，仍需注意的是目前絕大部分的研究并未出現OS的明顯獲益；雖然在安全性方面，并無明顯的不良反應發生率的變化，但大部分試驗中的雙靶向用藥組的總體不良反應發生率仍高于單靶向用藥組。以上兩點也成為了雙靶向治療選擇中需要進一步評估與權衡的方面。

對于HR+/HER2+這一亞組存在的其他藥物靶點，例如CDK4/6、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）與雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR），其相應的臨床試驗也一定程度證明了其聯合應用靶向HER2治療可帶來一定程度的臨床獲益，但在靶向HER2的同時，ER極有可能作為其逃逸機制，以上調其表達與信號通路活性來獲得抗HER2耐藥。因此，仍應繼續探索包括抗HER2治療、內分泌治療以及串擾下游通路的藥物在內的多靶向治療方案，以明確該方案是否可帶來臨床獲益，以及是否可進一步推后化療藥物的應用。