李煥云，馮云

延安市中醫醫院內分泌科，陜西 延安 716000

食管癌是起源于食管上皮的惡性腫瘤，好發于45歲以上的中老年人群，統計數據顯示，2018年全球食管癌的發病率為3.2%，居所有惡性腫瘤第9位，病死率為5.3%，嚴重威脅世界各國居民的生命健康。隨著年齡的增長和不良生活方式等的影響，中老年患者的身體功能逐漸退化，易發生各種慢性疾病，甚至多種疾病合并存在，如食管癌合并糖尿病在臨床就比較常見，二者相互影響給臨床治療造成了極大困擾，有研究表明，糖尿病患者長期處于高血糖環境，可損傷機體DNA增加基因突變的風險，使正常細胞癌變從而誘發惡性腫瘤，同時，高血糖還可作為腫瘤細胞的營養基從而促進其生長。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、betatrophin蛋白在糖尿病的發生發展過程中發揮著重要作用，是反映胰島素抵抗嚴重程度的重要指標，有研究發現，IGF-1對糖尿病合并肝癌有較好的預測價值，而betatrophin蛋白既往在腫瘤合并糖尿病中也有報道，其在胰腺癌合并糖尿病患者中高表達，表明betatrophin蛋白是胰腺癌相關糖尿病的潛在生物標志物。本研究探討IGF-1、betatrophin蛋白在食管癌合并糖尿病患者中的表達及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月至2020年12月延安市中醫醫院收治的食管癌患者。納入標準：①符合食管癌的診斷標準；②合并糖尿病患者符合糖尿病的診斷標準，具有糖尿病病史；③年齡18～80歲；④臨床資料完整；⑤交流溝通正常；⑥未行手術、放化療等治療。排除標準：①合并血液疾??；②合并其他惡性腫瘤；③1型糖尿病；④腫瘤顱內轉移影響認知功能；⑤合并精神疾??；⑥合并嚴重心、肝、腎器質性病變。依據納入和排除標準，本研究共納入106例食管癌患者，將合并糖尿病的76例食管癌患者納入觀察組，將未合并糖尿病的30例患者納入對照組。觀察組中男47例，女29例；年齡41～72歲，平均（57.25±9.14）歲；糖尿病病程4～9年，平均（6.54±2.04）年；病理類型：鱗狀細胞癌44例，腺癌32例；TNM分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期19例，Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；腫瘤部位：食管上段28例，食管中段19例，食管下段29例；腫瘤直徑為2.05～8.54 cm，平均（5.35±1.52）cm；分化程度：高分化41例，中分化21例，低分化14例。對照組中男21例，女9例；年齡39～71歲，平均（56.41±8.89）歲；病理類型：鱗狀細胞癌19例，腺癌11例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例，Ⅳ期4例；腫瘤部位：食管上段12例，食管中段7例，食管下段11例；腫瘤直徑為2.01～8.71 cm，平均（5.58±1.56）cm；分化程度：高分化16例，中分化8例，低分化6例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

抽取兩組患者晨起空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心20 min，分離上層血清，置于-80℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者血清IGF-1、betatrophin水平。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 血清IGF-1、betatrophin水平的比較

觀察組患者血清IGF-1、betatrophin水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清IGF-1、betatrophin蛋白水平的比較（ng/ml，±s）

2.2 不同臨床特征食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin水平的比較

不同性別、年齡、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤部位食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；不同TNM分期、分化程度食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1水平比較，差異均有統計學意義（

t

=3.728、

P

＜0.05；

F

=5.418、

P

＜0.05）。不同性別、年齡、病理類型、腫瘤直徑、TNM分期、分化程度、腫瘤部位食管癌合并糖尿病患者血清betatrophin水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin蛋白水平的比較（n=76）

2.3 血清IGF-1、betatrophin 水平與乳腺癌合并糖尿病患者TNM 分期和分化程度的相關性

Pearson相關性分析結果顯示，血清IGF-1水平與betatrophin水平無明顯相關性（r=0.014，P＞0.05），血清IGF-1水平與TNM分期呈正相關（r=0.581，P＜0.05），與分化程度呈負相關（r=-0.508，P＜0.05），血清betatrophin水平與TNM分期和分化程度均無明顯相關性（r=0.173、-0.163，P＞0.05）。

3 討論

食管癌位于食管胃結合部位至下咽段，是中國發病率較高的惡性腫瘤，發病率和病死率一直居高不下，預計至2035年，中國食管癌的發病和病死例數將上升至43.4萬例和40.8萬例，嚴重威脅居民生命健康。目前，食管癌的病因尚未完全闡明，一般認為與吸煙、飲酒、不良飲食、亞硝酸化合物和遺傳等有關，好發于中老年人群，既往有研究發現，糖尿病與食管癌、胰腺癌、結腸癌等多種惡性腫瘤的發生發展有關，是上述多種惡性腫瘤的高危因素。目前，糖尿病與惡性腫瘤發生發展的關系仍在探索中，炎癥、高糖血癥和高胰島素血癥可能是導致惡性腫瘤發病的紐帶，有研究發現，糖尿病與惡性腫瘤具有共同的危險因素，指出糖化血紅蛋白的濃度與腫瘤的發生風險呈線性關系，是健康人群的1.2～2.5倍，其機制可能是長期高血糖使細胞線粒體呼吸酶受損，正常的氧化磷酸化功能發生障礙，無氧酵解增加，為腫瘤的生長提供原料和能量，正常細胞為適應此種環境而發生癌變，進一步促進了腫瘤進展。

IGF-1是一種多功能細胞調控因子，機體出現糖代謝障礙時異常分泌，可刺激細胞RNA、DNA的合成和細胞增殖，使細胞從G期向S期加速過渡。朱加作等的研究表明，IGF-1主要通過與其受體結合發揮細胞調控作用，在正常組織細胞中二者結合后可促進細胞增殖，而當組織細胞惡性轉化后，IGF-1及其受體在腫瘤細胞和基質中均呈異常高表達；IGF-1與其受體結合后可促進層粘連蛋白等組織纖維分離，使腫瘤細胞更易脫離原發病灶而轉移，生物學行為惡性傾向更明顯，從而明顯促進腫瘤進展。IGF-1與腫瘤的發生發展密切相關，本研究結果顯示，食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin水平均明顯高于單純食管癌患者。糖尿病與惡性腫瘤的關聯性在既往文獻中早有報道，杜雪等的研究認為糖尿病是包括胃癌在內的多種惡性腫瘤的危險因素，同時惡性腫瘤患者也有較高的糖尿病患病風險，由于受到疾病的長期消耗，此時再并發糖尿病，會嚴重影響惡性腫瘤患者的治療效果，影響預后。黃燕紅等認為，胰島素抵抗在消化系統惡性腫瘤的發生發展過程中發揮重要作用，可通過氧化應激、炎性反應、線粒體功能障礙、內質網應激等多種機制影響腫瘤的進展，胰島素抵抗可使腫瘤細胞從不活躍變得極度活躍，并可促使腫瘤細胞發揮持續性增殖和抵抗程序性凋亡的能力，對腫瘤進展有一定的促進作用。本研究結果顯示，血清IGF-1水平與TNM分期呈正相關，與分化程度呈負相關（P＜0.05），表明IGF-1水平升高可促進腫瘤進展，與陳曦等的報道結果類似。

betatrophin是一種高度保守的腫瘤相關基因，由肝臟和脂肪組織分泌。與IGF-1相同，betatrophin是糖尿病患者發生胰島素抵抗后，改善患者糖代謝的重要靶點；患者發生高胰島素抵抗時，betatrophin會補償性分泌以促進胰島β細胞增殖從而改善胰島素抵抗狀況。對于食管癌合并糖尿病患者機體中IGF-1與betatrophin間是否存在關系，目前臨床尚未有相關報道，而本研究發現，血清IGF-1水平與betatrophin水平無明顯相關性，這可能與二者的作用機制不同有關。臨床既往也有相關報道betatrophin在腫瘤發生發展中的作用，Monzavi等指出，betatrophin可能通過影響WNT信號通路抑制肝癌細胞增殖，表明betatrophin對肝癌有重要的調節作用；Iizuka的研究指出，betatrophin可能是反映碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）功能作用的生物標志物，而ChREBP能調節與糖脂代謝相關的基因轉錄過程，還可以促進有氧糖酵解而導致腫瘤細胞增殖，這表明betatrophin與腫瘤發生發展可能存在一定的關系。由此可見，betatrophin在腫瘤及腫瘤相關糖尿病的發生發展中可能存在一定關系，但本研究結果顯示，betatrophin蛋白水平變化對食管癌的進展并無明顯影響，因此，需要更多的臨床研究進行驗證。但本研究部分病例的收集時間較短，無法完成IGF-1、betatrophin水平對預后影響的分析，尚需進一步的深入研究。

綜上所述，IGF-1、betatrophin在食管癌合并糖尿病患者中水平較高，betatrophin水平與食管癌的臨床特征無明顯相關性，而IGF-1在食管癌合并糖尿病的發展過程中發揮了重要作用。