血清高遷移率族蛋白A2、糖類抗原125、人附睪蛋白4在卵巢上皮癌中的表達(dá)及診斷價值分析

喇慧，權(quán)麗麗，張玉瓊

三門峽市中心醫(yī)院婦科，河南 三門峽 472000

卵巢上皮癌占卵巢癌的90%以上，具有較高發(fā)病率，患者預(yù)后大多不佳。由于早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時已處于中晚期，錯過最佳診療時機(jī)。研究證實(shí)，Ⅰ期卵巢上皮癌確診患者不足25%，而Ⅲ期及Ⅳ期患者具有較高復(fù)發(fā)率，5年生存率不足25%，上述情況與缺乏早期有效的診斷密切相關(guān)。臨床診斷卵巢上皮癌主要依靠婦科檢查、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（即腫瘤標(biāo)志物）等，其中腫瘤標(biāo)志物檢測是診斷惡性腫瘤的重要手段及腫瘤臨床研究熱點(diǎn)，具有低成本、非入侵性等特點(diǎn)，能夠用于高危人群的篩查及腫瘤療效及預(yù)后的評估。人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）是新型的卵巢癌標(biāo)志物，多數(shù)表達(dá)于卵巢癌組織中，診斷卵巢癌具有較高的靈敏度及特異度。 糖 類 抗 原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一種廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物，對晚期卵巢癌的診斷靈敏度可高達(dá)90%，臨床上常將其聯(lián)合HE4檢測以提高診斷率，彌補(bǔ)單一CA125檢測卵巢癌的不足之處。高遷移率族蛋白A2（high mobility group A2，HMGA2）是一種新型腫瘤標(biāo)志物，且諸多研究表明，HMGA2在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，如今其單獨(dú)或聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測卵巢癌已逐漸受到臨床關(guān)注。本研究為進(jìn)一步探討HMGA2、CA125、HE4聯(lián)合檢測對卵巢上皮癌的診斷價值，以彌補(bǔ)單項(xiàng)指標(biāo)檢測的不足，并為卵巢上皮癌的早期診斷提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1—12月三門峽市中心醫(yī)院收治的卵巢上皮癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為卵巢上皮癌；均為首發(fā)病例；均接受手術(shù)+術(shù)后化療輔助治療；術(shù)前均未接受放化療及其他抗癌治療；病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：生存期＜6個月；合并其他部位惡性腫瘤；結(jié)締組織疾病；病灶轉(zhuǎn)移；免疫功能缺陷病及全身性疾病；嚴(yán)重肝、腎、心功能不全；精神疾病；并發(fā)全身急慢性感染；合并心臟病、糖尿病、冠心病等其他慢性疾病；嚴(yán)重自殺傾向；哺乳期或妊娠期婦女；近期內(nèi)有雌、孕激素藥物口服史；未能完成隨訪。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入50例卵巢上皮癌患者作為惡性組，其中，年齡28～62歲，平均（46.67±9.12）歲；Ⅰ～Ⅱ級19例，Ⅲ～Ⅳ級31例。另選取同期收治的良性卵巢腫瘤患者30例作為良性組，年齡26～64歲，平均（47.12±8.86）歲。選取組織病理學(xué)證實(shí)為正常卵巢組織的良性婦科疾病患者30例作為對照組，年齡27～63歲，平均（47.25±8.72）歲。3組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 3組患者均于清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min后收集上層血清于干燥試管中，并置于-80℃低溫保存。采用酶免發(fā)光分析儀及配套試劑，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HMGA2、CA125、HE4水平。所有操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.2 研究方法 比較惡性組、良性組和對照組3組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平；比較不同病理類型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清HMGA2、CA125、HE4單獨(dú)及聯(lián)合檢測對卵巢上皮癌的診斷效能，并比較曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較

惡性組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平均高于良性組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；良性組與對照組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 惡性組、良性組和對照組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較（±s）

2.2 不同病理類型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較

漿液性癌、黏液性癌及子宮內(nèi)膜樣癌患者血清HMGA2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；漿液性癌及黏液性癌患者血清CA125、HE4水平均高于子宮內(nèi)膜樣癌患者，且漿液性癌患者血清CA125水平高于黏液性癌患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 不同病理類型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較（±s）

2.3 血清HMGA2、CA125、HE4單獨(dú)及聯(lián)合檢測對卵巢上皮癌的診斷效能分析

經(jīng)ROC曲線可知，HMGA2、CA125、HE4聯(lián)合診斷卵巢上皮癌的AUC為0.995，大于三者單獨(dú)診斷的AUC（0.925、0.944、0.936），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

Z

=2.564、2.414、2.236，

P

＜0.05）。（表3、圖1）

圖1 HMGA2、CA125、HE4單獨(dú)及聯(lián)合診斷卵巢上皮癌的ROC曲線

表3 血清HMGA2、CA125、HE4單獨(dú)及聯(lián)合檢測對卵巢上皮癌的診斷效能

3 討論

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌。目前對于卵巢上皮癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，由于缺乏早期典型臨床癥狀，病情進(jìn)展迅速，導(dǎo)致患者錯過最佳診療時機(jī)，因此早期監(jiān)測病情及術(shù)后采取有效的檢查手段對于改善預(yù)后十分關(guān)鍵。血清腫瘤標(biāo)志物檢測是一種無創(chuàng)、有效、操作便捷的檢測手段，作為早期卵巢癌的篩查手段具有低成本、可靠、標(biāo)準(zhǔn)化等特點(diǎn)，逐漸被臨床接受并重視。

血清CA125是應(yīng)用最為廣泛的腫瘤標(biāo)志物，如今已被大多數(shù)指南推薦并被婦科腫瘤醫(yī)師認(rèn)可。研究證實(shí)，CA125在多數(shù)卵巢癌中均呈明顯高表達(dá)，但正常卵巢上皮、卵巢良性腫瘤及上皮性組織中亦存在不同程度的表達(dá)，因此CA125檢測具有一定假陽性率。本研究中，CA125對卵巢上皮癌的診斷靈敏度為96.00%，特異度為86.67%，相較于靈敏度，CA125診斷特異度相對較低，因此具有一定誤診率及假陽性率，與上述觀點(diǎn)一致。卵巢惡性腫瘤的發(fā)生由多種基因決定，其生物學(xué)行為涉及多種生物活性分子，臨床治療方案及患者預(yù)后與分子分型、分期均存在相關(guān)性，因此采用單一的血清腫瘤標(biāo)志物檢測所有卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展缺乏一定科學(xué)性。

HE4是附著于人附睪上皮細(xì)胞中的一種核心表位蛋白，屬于抑蛋白酶家族，其在卵巢癌組織中存在高表達(dá)，正常卵巢組織或非卵巢腫瘤組織中不表達(dá)或低表達(dá)，是臨床診斷卵巢癌的新型腫瘤標(biāo)志物。國外研究表明，通過免疫組化法檢測卵巢癌組織中HE4表達(dá)情況，存在普遍升高，且多數(shù)患者血清HE4水平亦明顯升高，因此認(rèn)為HE4能夠較好地鑒別診斷卵巢癌患者。

HMGA2是機(jī)體發(fā)育和細(xì)胞分化過程中不可或缺的蛋白，在胚胎發(fā)育早期出現(xiàn)較高表達(dá)，而隨著發(fā)育進(jìn)行，HMGA2表達(dá)逐漸降低，在分化成熟的細(xì)胞及組織中，表達(dá)會被逐漸關(guān)閉。既往諸多研究證實(shí)，在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中，HMGA2會存在明顯的表達(dá)上調(diào)。而在不同病理類型的卵巢癌中，高級別漿液性卵巢癌中HMGA2存在明顯高表達(dá)，其陽性率可高達(dá)70%，因此認(rèn)為HMGA2可作為高級別漿液性卵巢癌的潛在腫瘤標(biāo)志物，其過表達(dá)能夠誘導(dǎo)卵巢上皮細(xì)胞發(fā)生惡變，并通過轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控一系列基因促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2的異常表達(dá)會導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞生長緩慢，凋亡增加，因此推斷HMGA2能夠作為卵巢癌病情評估的重要指標(biāo)。

本研究比較不同病理類型的卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，漿液性癌、黏液性癌及子宮內(nèi)膜樣癌患者的血清HMGA2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，漿液性癌及黏液性癌患者血清CA125、HE4水平均高于子宮內(nèi)膜樣癌，且漿液性癌患者血清CA125水平高于黏液性癌，說明不同病理類型卵巢上皮癌患者HMGA2水平比較無明顯差異，但惡性組卻高于良性組及對照組，即HMGA2可作為多種病理類型卵巢上皮癌的腫瘤標(biāo)志物，而CA125、HE4在漿液性癌及黏液性癌中表達(dá)更高，即CA125、HE4在漿液性癌、黏液性癌中具有更高的靈敏度。本研究采用ROC曲線分析HMGA2、CA125、HE4診斷卵巢上皮癌的臨床價值，結(jié)果表明HMGA2、CA125、HE4聯(lián)合診斷卵巢上皮癌的AUC為0.995，大于三者單獨(dú)診斷的 AUC（0.925、0.944、0.936），提示HMGA2、CA125、HE4均對卵巢上皮癌具有較高診斷價值，且三者聯(lián)合診斷卵巢上皮癌能夠提高診斷準(zhǔn)確性，彌補(bǔ)單項(xiàng)診斷的不足及缺點(diǎn)，能夠作為輔助指標(biāo)協(xié)助臨床對于卵巢上皮癌的診斷。

綜上所述，HMGA2、CA125、HE4在卵巢上皮癌中均存在較高表達(dá)，且三者聯(lián)合診斷卵巢上皮癌能夠提高診斷準(zhǔn)確性，作為卵巢上皮癌的重要輔助診斷指標(biāo)。本研究作為回顧性分析，樣本數(shù)量較少，其結(jié)果具有一定局限性，有必要通過擴(kuò)大樣本進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。