急性缺血性中風早期神經功能惡化的相關影響因素分析

康利高閣，沈紅波，姚春輝，唐歡，李愛茹，高穎

1.北京中醫藥大學房山醫院，北京 102400； 2.北京中醫藥大學中醫腦病研究院，北京 100700； 3.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

目前，中風病是50歲以上人群中疾病負擔占第2位的疾病[1]。在我國，中風病的發病率不斷上升，其終生發病風險為39.9%，已位居全球首位[2]。急性缺血性中風約占中風病患者的80%，且急性缺血性中風的傷殘調整壽命年從2005年的975/10萬上升至2017年的1 007/10萬，遠高于英美日等發達國家同期水平[2-3]。因此，防治急性缺血性中風對于減輕社會負擔有重要的意義。對急性缺血性中風盡早識別、診斷、評估和干預是目前全世界對這一疾病的共同認識[4]。急性缺血性中風早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)是指急性缺血性中風發生24 h～7 d內出現神經功能惡化，并逐漸進展呈階梯式加重，其發生非常普遍，約25%的患者會出現早期病情的惡化并導致預后不良[5]。目前，臨床尚缺乏預測END的可靠而系統的方法。中醫證候作為一種癥狀學的高度歸納，具有其獨特的優勢。本研究旨在探索END的發生與發病時中醫證候要素之間的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究選取2019年11月至2021年5月就診于北京中醫藥大學房山醫院急診科的發病24 h內的急性缺血性中風患者，最終納入受試者119例。本研究將病例中的一般情況(年齡、性別、身體質量指數)、到院時病情狀況[體溫、心率、血壓、意識狀態、發病至到院時間、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、中醫證候、并發癥]、發病前2月內是否有先兆癥狀、吸煙史(是否吸煙、吸煙年數)、飲酒史(是否飲酒、飲酒年數、平均日飲酒量)、既往史(中風病、短暫性腦缺血發作、冠心病、房顫、高血壓、高脂血癥、糖尿病)、急診用藥情況、血液學檢查(血常規、凝血功能、生化全項)等信息提取為影響END發生率的可能影響因素，并進行統計分析。

1.2 研究設計本研究采用前瞻性巢式病例對照研究設計，對同意隨訪并簽訂知情同意書的急性缺血性中風患者，記錄其首診時的生命體征、病史信息、血液學檢查結果、NIHSS評分、《缺血性中風證候要素診斷量表》及發病第3天、第7-10天的NIHSS評分等臨床資料，以發病 3～10 d是否出現END為終點事件，并分為END組和非END組。

1.3 倫理審查本研究經北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會審定，編號：DZMEC-KY-2019-153-01。使用的臨床血液標本不違背倫理原則。

1.4 診斷標準參考中華醫學會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6](以下簡稱《指南》)，主要內容如下：①急性起病；②局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木，語言障礙等)，少數為全面神經功能缺損；③排除非血管性病因；④腦CT或MRI排除腦出血。

1.5 病例納入標準①經CT或MRI診斷符合急性缺血性中風診斷；②發病在24 h以內；③年齡≥18歲；④患者或法定代理人知情同意，并簽署知情同意書。

1.6 病例排除標準①合并有其他影響肢體活動功能的疾病，治療前合并有跛行、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎等引起的肢體活動功能障礙影響神經功能檢查者；②合并嚴重肝、腎功能不全者；③患有其他威脅生命的嚴重疾病，預期生存時間<3個月者；④研究者認為可能限制神經功能評價或影響患者隨訪的其他疾病或精神病；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.7 用藥情況本研究納入的119例患者，均參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予的建議進行規范的西醫基礎治療；同時根據實際病情給予醒腦靜、血栓通、天麻素、銀杏葉等注射液靜脈滴注；中藥湯劑以天麻鉤藤飲、半夏白術天麻湯、補陽還五湯等為主方，辨證施治；多數患者在院期間接受了針灸、穴位貼敷等治療。

1.8 END的定義目前國際上尚無統一的END標準，根據文獻檢索的結果，本研究采用較為敏感的END界定方式：發病3～10 d內：①NIHSS總分上升至少2分；②在意識(1a～1c)或肢體力量(5a～6b)上升至少1分；③不論NIHSS總分是否變化，而出現新的中風相關癥狀。上述3種方式符合其一即可認定為END[7-9]。

1.9 證候要素判定方法中醫證候要素的判定采用基于國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)“缺血性中風病證結合的診斷標準與療效評價體系研究”和國家科技重大專項“重大新藥創制”——“顯示中醫藥療效優勢的中藥臨床藥效評價關鍵技術研究”研制的《缺血性中風證候要素診斷量表》[10-11]。該量表將缺血性中風證候分為內風、內火、痰濕、血瘀、氣虛、陰虛6個證候要素，每項要素評分≥10分即認定證候要素成立。

2 結果

在納入的119例患者中，END組29例，非END組90例，END組年齡偏大，兩組中位年齡分別為[70(56.5，75)]歲和[64(56，70)]歲；兩組男女比例分別為1514和5634，兩組間年齡、性別比較，差異無統計學意義(P=0.105，P=0.385)。

2.1 神經功能缺損程度與END發生率的關系采用NIHSS評分評價患者神經功能缺損的程度，其中輕型者(NIHSS≤5分)80例，中型者(5分15分)1例。END組與非END組的始發NIHSS中位分值分別為[3(2，5.5)]分和[4(2，8)]分，差異無統計學意義(P=0.562)。按照神經功能缺損的程度分層，輕型急性缺血性中風的END發生率高于中型急性缺血性中風(27.5%vs15.8%)，但差異無統計學意義(P=0.091)。

2.2 發病時各證候要素成立的分布情況發病 24 h 內，6個證候要素均可出現，且證候成立的比例不同，所有患者均表現出內風(100%)的征象，大多數患者表現出內火(60.5%，72例)，痰濕(59.7%，71例)和血瘀(63.9%，76例)，氣虛(37.8%，45例)和陰虛(22.7%，27例)。

2.3 證候要素與END發生率的相關性分析由于所有患者均具有內風證候，因此不再對其進行統計分析。其余5個證候要素的相關性結果見表1。

表1 證候要素與END發生率的相關性 %(例)

2.4 END發生率的病史及常用血液學檢查等影響因素初篩納入觀察的119例患者，具有完整的病史信息，及發病24 h內的常規血液學檢查結果。對生命體征(體溫、心率、血壓)、體質量指數、發病后時間、是否有先兆癥狀、吸煙史(是否吸煙、吸煙年數)、飲酒史(是否飲酒、飲酒年數、平均日飲酒量)、既往史(中風、短暫性腦缺血發作、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、房顫、高血壓、高脂血癥、糖尿病)、是否有意識障礙、是否有并發癥、血常規、凝血功能、血液生化(電解質、血糖、肝功、腎功、血脂、尿素氮肌酐比)等信息進行分析，發現END發病率在發病后時間、淋巴細胞百分比(LY%)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、BUN/肌酐(creatinine，CR)≥15、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)及D二聚體組間具有統計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 END發生率的病史及常用血液學檢查等影響因素相關性初篩 Md(P25，P75)

2.5 END危險因素的邏輯回歸分析將END是否發生作為因變量，發病后時間、淋巴細胞%、BUN、BUN/CR≥15、ALT及D二聚體作為協變量，采用二元Logistic回歸逐步向后(LR)法，模型系數P=0.000，模型有意義，Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.408，模型擬合優度較高，最終進入回歸方程的變量包括：發病后時間[OR=1.109，95%CI(1.030-1.193)，P=0.006]、BUN[OR=1.382，95%CI(1.085-1.761)，P=0.009]、D二聚體[OR=2.735，95%CI(1.407-5.317)，P=0.003]。因此，發病后時間、尿素氮和D二聚體是END的危險因素，見表3。

表3 END危險因素的邏輯回歸分析

3 討論

急性缺血性中風急性期病情極易波動。本研究發現，在急性缺血性中風發病24 h內，氣虛證是造成END發生的危險證候。《素問·通評虛實論》云：“邪氣盛則實，精氣奪則虛。”虛證本身即是產生風、火、痰、瘀等病理實邪的病因，同時，急性缺血性中風發病時，邪實正盛，正虛則無以抗邪，使得風、火、痰、瘀等邪實進一步形成毒邪，影響玄府功能，損傷脈絡，從而加重病情，提高END的發生率[12]。研究發現，急性缺血性中風急性期氣虛證患者較非氣虛證患者病情更重，且近期預后更差，也從一個側面印證了本研究的結論[13-19]。另一方面，痰證、火證、血瘀證的患者，END發生率卻略低于痰證、火證、血瘀證不成立的患者。這一現象與傳統觀點的風、火、痰、瘀對病情加重有較大影響的認識不同，可能是由于大多數患者在治療初期采用了多種清熱化痰、活血通絡的中藥制劑有關。研究發現，急性缺血性中風早期對風、火、痰、瘀等實證的辨治會改善疾病的近期預后，即可提供佐證[20]。

根據END危險因素邏輯回歸的結果，發病后時間、BUN、D二聚體是預測END發生的獨立危險因素，發病時間越長，BUN和D二聚體的水平越高，則END發生率越高[21]。本研究結果再次印證了“時間就是大腦”這一共識，對于急性缺血性中風患者，治療越早，越能降低加重風險，改善預后[4]。BUN和BUN/CR比值是機體脫水狀態的敏感指標，二者的升高意味著機體脫水程度的加重。BUN/CR≥15是END的獨立危險因素[8，22]。本研究發現，BUN/CR≥15的患者END發生率高于比值低的患者，但經過邏輯回歸修正后，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究結果顯示，BUN水平越高，END發生率越高，這與BUN/CR表達的含義相近，亦說明機體脫水狀態會提高END發生率。D二聚體作為纖維蛋白降解產物的一種，常與體內的高凝狀態和繼發的纖溶亢進有關，能反映血管內血栓轉化的水平，并且不受纖維蛋白原或纖維蛋白降解產物的干擾[23]。本研究發現，D二聚體水平升高對END的發生有較高的預測價值，這與許多前期研究的結論一致[9，24]。

綜上，發病時的脫水狀態和血液高凝狀態會提高END發生率，且越長的發病時間，則越容易發生END。由于中醫證候是接診醫師在第一時間即可獲得的診斷信息，因此，證候仍然是潛在的END預測方式，特別是在院前120和急診科，對疾病的早期診斷和處理要求較高，不依賴輔助檢查的預測方式有重要的臨床價值。本團隊計劃擴大樣本量，并對已有數據進行深入分析，進一步發掘中醫證候學在急性缺血性中風早期診斷及干預的意義。