益氣活血通絡方對骨搬移術后骨代謝及sICAM-1、sVCAM-1的影響*

陳江非，王新衛，張磊，倘艷鋒

河南省洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院，河南 洛陽 471000

骨缺損、骨感染、骨不連及高能量外傷是骨科臨床上面臨的幾大難題。骨搬移術的基礎理論是“張力-應力法則”，可以重建骨折患者的骨骼和肌肉軟組織，解決了骨髓炎術后、骨缺損及復雜創傷的修復等臨床上的疑難問題[1]。骨搬移過程主要是骨質礦化的過程，即對新生骨痂持續不斷的再骨折[2]。骨搬移過程屬中醫“骨折”范疇，早期骨折的主要病機是氣滯血瘀，應給予活血化瘀療法，骨不愈合屬中醫“腎虛骨痿”范疇[3]。益氣活血通絡方具有補腎益氣活血功效[4]。研究顯示，骨代謝參數和血清黏附因子的水平與骨折愈合具有密切關系，人可溶性細胞間黏附分子1 (human soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1) 和可溶性血管細胞黏附分子1(soluble vascular cell adhesion molecule 1，sVCAM-1)是臨床上常見的細胞黏附分子，也是重要的促炎因子[5-6]。本研究觀察自擬益氣活血通絡方對骨搬移術后骨代謝及sICAM-1、sVCAM-1的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取50例2019年3月至2020年9月河南省洛陽正骨醫院就診的需要骨搬移術的四肢骨髓炎或外傷性四肢骨骼缺損患者，將所有患者按隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，各25例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會審核批準，所有患者均知情且已自愿簽訂知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 病例納入標準與排除標準納入標準：年齡為20～60歲；外傷性四肢骨干大段缺損患者伴有或不伴有軟組織缺損[7]，骨干缺損長度>5 cm；四肢骨髓炎術后需要進行截骨骨搬移術，即由于慢性或急性骨髓炎病灶清除術后引起的骨缺損[8]；骨搬移長度為5～10 cm；符合中醫氣虛血瘀證[9]；不存在開放性外傷或皮膚軟組織缺損已修復。

排除標準：由于并發癥或其他原因需要將外固定支架拆除患者；伴有其他對觀察結果有影響的疾病患者；術后肢體再次骨折的患者；需長期使用激素類藥物的患者；無法口服中藥的患者。

1.3 治療方法對照組患者給予骨搬移術[10]：骨搬移術后第7天開始，每天1 mm，各指標均于骨搬移術后進行觀測。根據患者癥狀采用外固定支架固定、患肢休養、消炎止痛及傷口換藥等常規的對癥措施。治療3個月。

觀察組在對照組治療基礎上，于骨搬移術過程開始后第1天給予益氣活血通絡方，方藥組成：生黃芪、黨參各30 g，全當歸、生地黃各15 g，赤芍、柴胡各10 g，威靈仙9 g，紅花、續斷、牛膝、炙甘草、獨活各6 g。上藥由河南省洛陽正骨醫院中藥房提供，水煎至200 mL，每日1劑，分早晚兩次服用，連續服用12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 延長骨段骨密度的測定采用雙能X線吸收測定法對患者骨搬移術后和骨折愈合過程中骨延長段的礦化骨質密度(bone mineral density，BMD)，具體方法如下：分別于骨搬移術后第1個月、2個月、4個月、骨搬移結束(當搬移骨段與另一斷端接觸時則延長結束)、骨質礦化結束(指拆除外固定架且骨折愈合)對BMD進行測定；始終使用同一骨密度測量儀器，以骨搬移過程中礦化骨段的中心為測量點，每個時點測量兩次并取其平均值。

1.4.2 疼痛程度的評價采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[11]，于骨搬移過程開始第1天、第1周、第1個月、骨搬移結束及骨質礦化結束時對患者的疼痛程度進行評估，評分越高表示患者疼痛程度越嚴重。

1.4.3 骨折臨床愈合和骨質礦化所需要的時間骨折臨床愈合標準：骨折局部沒有異常活動之處；無縱向叩擊痛、局部無疼痛；功能測定合格；X線片顯示有連續性的骨痂通過骨折線，骨折線模糊；連續觀察兩周，骨折處不變形的第1天即為臨床愈合的日期[12]。

骨質礦化所需時間=骨折臨床愈合時間-完成骨段搬移時間

1.4.4 骨代謝參數的測定分別于骨搬移術后第1周、6周和12周時采取患者清晨空腹靜脈血，離心后取上清備用。采用雙抗體夾心法測定患者骨代謝相關參數的水平，包括血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、人胰島素生長因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平。

1.4.5 sICAM-1和sVCAM-1水平的測定分別于骨搬移術后第1周、6周和12周時，采用酶聯免疫吸附法測定患者血清中sICAM-1和sVCAM-1水平。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間延長骨段BMD比較觀察組患者骨搬移術后第1個月、2個月、4個月，骨搬移結束和骨質礦化結束時的延長骨段BMD水平顯著高于對照組(P<0.05)，且對照組和觀察組患者骨搬移術后第2個月、4個月，骨搬移結束和骨質礦化結束時的延長骨段BMD水平均顯著高于骨搬移術后第1個月(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時間延長骨段BMD比較

2.2 兩組患者不同時間VAS比較骨搬移術后第1天，觀察組和對照組患者VAS比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者骨搬移術后第1周、骨搬移術后第1個月、骨搬移結束和骨質礦化結束時的VAS顯著低于對照組(P<0.05)，且對照組和觀察組患者骨搬移術后第1個月、骨搬移結束和骨質礦化結束時的VAS顯著低于骨搬移術后第1天(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間VAS比較 分)

2.3 兩組患者骨折臨床愈合和骨質礦化所需要時間比較觀察組患者骨折臨床愈合和骨質礦化所需要的時間均顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者骨折臨床愈合和骨質礦化所需要時間比較 月)

2.4 兩組患者不同時間骨代謝參數水平比較骨搬移術后第1周，觀察組和對照組患者PDGF、IGF-1 和ALP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，骨搬移術后第6周和骨搬移術后第12周，對照組和觀察組患者血清中PDGF、IGF-1和ALP水平均顯著高于骨搬移術后第1周，且觀察組患者血清中PDGF、IGF-1和ALP水平升高幅度顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不同時間骨代謝參數水平比較

2.5 兩組患者不同時間sICAM-1和sVCAM-1水平比較骨搬移術后第1周，觀察組和對照組患者sICAM-1和sVCAM-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；骨搬移術后第6周和12周，對照組和觀察組患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；骨搬移術后第6周和12周，對照組患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平及觀察組患者血清中sVCAM-1水平顯著高于骨搬移術后第1周(P<0.05)；骨搬移術后第6周和12周，觀察組患者血清sICAM-1水平顯著高于骨搬移術后第1周(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者不同時間sICAM-1和sVCAM-1水平比較

3 討論

Ilizarov技術已在世界范圍內得到充分認可并廣泛應用于肢體畸形矯正及創傷后遺癥等治療中，為骨科發展做出舉世矚目的貢獻。張力-應力誘導組織再生是Ilizarov技術核心，機械應力刺激信號經轉導后引發生物級聯反應，包括局部骨形態發生蛋白表達改變、炎癥反應、免疫反應、血管再生、干細胞歸巢以及其他系統性反應，從而共同維持組織再生。新生骨礦化速率緩慢是Ilizarov技術的主要局限性之一。近年來，促進牽拉區骨礦化的基礎研究成為該領域研究的熱點，如物理措施、藥物和生物療法等[13]。

中醫認為，氣血是人體活動的重要物質基礎，骨折不僅會損傷皮肉筋骨，還會對經絡氣血造成影響，導致血離經脈、惡血停滯，進而引起氣血瘀滯[14]。中醫認為，“骨折”的核心病機是氣滯血瘀，骨折愈合的過程是瘀祛、新生、骨合的過程，血活則瘀祛，瘀祛則新生，新生則骨續，因此，治療骨折的基本原則是活血化瘀、祛瘀生新[15]。現代醫學認為，骨的血供對骨的生長及重建具有重要的維持作用，骨折后血供對骨的修復過程有直接影響，在骨愈合中起到關鍵作用，骨折后局部血管的重建可使斷端恢復血供，募集誘導性和定向性骨細胞，清理病理的代謝產物[16]。骨折不愈合屬中醫“腎虛骨痿”范疇，腎主骨生髓，骨折的愈合需要充足的腎精，才能促進筋骨的相連[17]。現代藥理學研究證實，腎氣的盛衰可通過影響骨髓的充盈狀態影響骨折的愈合，給予補腎生髓的重要對骨折愈合具有積極的促進作用，有效防止骨不連。中藥內治對骨折愈合的促進作用已成為共識[18]。

益氣活血通絡方中續斷補腎益腎、鎮痛，赤芍、紅花活血化瘀，黃芪健脾補血，當歸化瘀散結、養血活血，可改善骨折患者血液的高凝狀態，改善微循環，獨活祛風通絡、溫經除濕，牛膝消腫止痛、逐瘀行血[19]。本研究結果顯示，觀察組患者延長骨段的骨密度顯著高于對照組，VAS顯著低于對照組，且骨折臨床愈合和骨質礦化所需時間明顯縮短，提示益氣活血通絡方可以顯著改善骨搬移患者骨密度，減輕患者疼痛程度，縮短患者骨折臨床愈合和骨質礦化所需時間。

骨代謝在骨折愈合的過程中起到重要作用。PDGF可以明顯刺激骨生長，促進成骨細胞和軟骨細胞的增生，進而加快骨折部位的組織修復[20]。IGF-1對骨基質的合成和礦化具有一定的促進作用，改善骨形成和骨吸收之間的平衡，進而加速板層骨的形成[21]。ALP可以作為骨轉換、成骨細胞增殖及分化的重要評價指標，當骨形成大于骨吸收時，ALP的水平會顯著增加[22]。方中續斷提取物含有的環烯醚萜糖苷對骨組織的再生具有明顯的促進作用。全方補腎養血補血，對骨的生長具有重要的促進作用[23]。本研究結果顯示，骨搬移術后，觀察組血清中骨代謝參數PDGF、IGF-1和ALP水平均顯著高于對照組，提示益氣活血通絡方可顯著改善骨搬移患者的骨代謝參數水平，促進骨生長及愈合。

sICAM-1和sVCAM-1是臨床上常用的細胞外基質及細胞間的黏附因子，可誘導機體中炎性細胞的趨化及黏附作用。sICAM-1和sVCAM-1可通過誘導白細胞趨化而在血管壁上附著，堵塞血管，對骨折處正常的血液供應造成阻礙，無法為骨質生長提供充足的營養。且sICAM-1和sVCAM-1是重要的促炎因子，可加重骨折部位炎癥反應，進而嚴重影響骨組織修復和愈合[24]。方中紅花具有抗炎及降低全血黏度的功效，當歸具有活血化瘀功效，黃芪的水提取物可以抑制sVCAM-1的表達[25]。本研究結果顯示，觀察組患者骨搬移術后第6周和12周血清sICAM-1、sVCAM-1水平均顯著低于對照組，提示益氣活血通絡方可以顯著改善骨搬移術后患者血清sICAM-1和sVCAM-1水平。

綜上，益氣活血通絡方可以明顯提高患者骨搬移術后和骨折愈合過程中骨延長段的礦化骨質密度，提高骨代謝水平，降低骨搬移術后過程的疼痛程度，縮短骨折臨床愈合和骨質礦化所需要的時間，抑制 sICAM-1 和sVCAM-1水平的過度增加。