鄭玉玲辨治大腸癌用藥規律探析

張華，鄭玉玲，張亞玲

河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

我國已成為每年大腸癌新發病例和死亡病例最多的國家[1]，據2020年全球癌癥統計報告的數據顯示：我國大腸癌發病率、病死率在所有惡性腫瘤中分別位于第2位、第5位[2]，且仍保持逐漸上升的趨勢，嚴重威脅我國居民的健康。目前西醫針對大腸癌的治療，以手術和化療為主[3]。腫瘤是人體全身病變的局部表現，西醫的這些治療措施并不能完全抑制腫瘤，且伴隨出現各種各樣的不良反應，如術后并發的不完全性腸梗阻及大便次數增多，化療后的骨髓抑制及乏力等，嚴重影響患者的預后及生活質量。越來越多的患者開始尋求中醫藥治療或配合治療，中醫協同西醫治療可增效減毒，有效改善臨床癥狀，延長患者生存期，提高生活質量，防止復發及轉移[4]。

鄭玉玲教授，全國首屆岐黃學者、第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、博士研究生導師，已從事中西醫防治腫瘤30余載，積累了豐富的大腸癌診治經驗，形成系統的診療思路。通過對鄭教授治療大腸癌的門診處方進行數據挖掘，從而總結其中的組方用藥規律，現將研究內容及分析結果論述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年4月至2021年1月河南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂鄭玉玲教授的門診病例，嚴格依據納入標準與排除標準對病例進行篩選，最終納入55例患者。

1.2 納入標準①全部患者診斷均符合《新編常見惡性腫瘤診治規范大腸癌分冊》[5]中的有關標準，有明確病理學診斷為原發大腸癌患者；②基本信息完整，包括姓名、性別、年齡、臨床表現及用藥等；③就診≥2次。

1.3 排除標準①中藥處方記錄不完整者；②同時服用其他中藥者。

1.4 數據規范化中藥名稱、性味、歸經、功效分類參照全國高等中醫藥院校教材《中藥學》[6]進行規范。對采用不同炮制方法的同一藥物，均視為一種藥物，如生白術和炒白術統一為白術。將藥性分為寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫。藥味為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。以一味中藥出現一次為計數來統計該中藥應用次數，若一味中藥入多經，則分別進行計數，同理，進行藥物的性味和功效統計。

1.5 統計學方法運用Excel 2010表格建立符合條件的病歷信息數據庫，通過IBM SPSS Statistics 25.0對相關數據進行頻數統計、聚類分析，SPSS Modeler18.0進行關聯規則分析，運用Gephi 0.9.2 進行復雜網絡分析。

2 結果

2.1 一般資料分析納入患者55例，就診年齡16～84歲。51～60歲患者最多，為14例，其次 61～70歲，為12例。男女比例差異不明顯。

2.2 常用方劑頻數分析共納入處方171張，包含66個方劑，其中人參健脾丸使用頻率最高，為17.54%，具體方劑使用情況見表1。

表1 使用頻率前5位的方劑頻數表

2.3 中藥應用情況統計納入的171張處方共選用214味中藥，總頻次為2 512次，其中甘草109次(4.34%)、白術107次(4.26%)使用較多。使用頻次排名前20位的核心中藥分布情況見表2。

表2 核心中藥分布情況

2.4 核心中藥功效統計核心中藥(使用頻次前20位)中補虛藥應用頻次及中藥種類最多，分別為529次、7味，中藥功效分布情況見表3。

表3 核心中藥功效分布

2.5 核心中藥性味、歸經統計對核心中藥(使用頻次前20位)進行性味、歸經統計發現，溫性藥物使用最多，503次，其次為平性，405次；辛味最多，489次，其次為苦味，402次；藥物以入脾經(1 181次)、胃經(674次)、肺經(633次)較多。見表4，圖1- 圖3。

表4 核心中藥性味、歸經統計 (次)

注：圖中線代表寒、溫、涼、平、微寒、微溫等藥性，點代表在核心中藥(使用頻次前20位)中各個藥性出現的頻次圖1 核心中藥四氣分布雷達圖

注：圖中線代表酸、苦、甘、辛、淡等藥味，點代表在核心中藥(使用頻次前20位)中不同藥味出現的頻次圖2 核心中藥五味分布雷達圖

注：圖中線代表藥物的歸經，點代表核心中藥(使用頻次前20位)不同歸經的頻次圖3 核心中藥歸經分布雷達圖

2.6 核心中藥聚類分析將核心中藥(使用頻次前20位)進行聚類分析，見圖4。對圖中標度20～25的高頻中藥進行聚類分析，得出2個聚類方。標度0～5得到2組對藥：神曲+麥芽、白術+茯苓；1組角藥：神曲+麥芽+山楂。

圖4 聚類分析樹狀圖

2.7 核心中藥因子分析運用 IBM SPSS Statistics 25.0軟件對核心中藥(使用頻次前20位)進行因子分析。經KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.748，球形檢驗Approx.Chi-Square=1069.845，自由度=190，顯著性=0.000(<0.01)，適合因子分析。最終提取出6個特征值>0.5的公因子：F1：甘草、白術、茯苓、黨參；F2：當歸、白芍、柴胡；F3：神曲、麥芽、山楂；F4：薏苡仁、黃芪；F5：黃連、木香；F6：莪術。成分轉化矩陣見圖5，具體統計結果見表5。

表5 旋轉后的成分矩陣

圖5 旋轉空間中的成分圖

2.8 核心中藥關聯規則分析運用SPSS Modeler18.0軟件設置最小規則支持度40%，置信度95%，對核心中藥(使用頻次前20位)進行關聯規則分析，得到7個核心藥物組合(見表6)，關聯網絡展示見圖6。

表6 核心藥物關聯規則

2.9 核心藥對分析運用SPSS Modeler18.0軟件對核心中藥(使用頻次前20位)進行關聯規則分析，設置最大連接數100，強鏈接下限60，挖掘常用藥對組合，得到核心藥物組合10個，見表7。

表7 核心中藥藥對組合

2.10 復雜網絡分析運用Gephi0.9.2軟件對高頻中藥組合進行復雜網絡分析，設置布局為“Fruchterman Reingold”、Min.rescaled weight為1.0，Max.rescaled weight為10.0，將高頻藥物分為3個模塊群：第1群組：黃芪、桂枝、莪術、柴胡、當歸、白術、薏苡仁、陳皮、生姜、甘草；第2群組：山藥、木香、砂仁、神曲、山楂、黃連、黨參；第3群組：白芍、茯苓。得到高頻藥物組合復雜網絡圖。見圖7。可見聯系最密切的為白術、茯苓、甘草、黨參，為益氣健脾之基礎方四君子湯，體現以固護脾胃為核心的治療原則。

注：外周節點為核心中藥(使用頻次前20位)的藥名，線條的粗細表示藥物之間聯系的強弱圖6 高頻藥物之間的關聯規則網絡展示

注：節點顏色一致的藥物屬同一群組，線條的粗細表示藥物之間連接的強弱圖7 高頻藥物組合復雜網絡圖

3 討論

3.1 固護脾胃為核心在古代中醫學文獻中，根據大腸癌臨床癥狀可將其歸屬于“臟毒”“腸風”“積聚”“腸蕈”等范疇[7]，發病本質以脾胃虛弱為主，證候可分為氣血虧虛、脾虛濕阻、濕熱蘊結、瘀血內停等[8-9]。《脾胃論》指出：“善治病者，唯在調和脾胃。”如若傷及脾胃之氣，元氣亦損，則諸病叢生。大腸傳導糟粕之功有賴于脾之運化、胃之通降，脾胃乃后天之本，氣血化生之源，若食飲不節，或情志內傷致使脾胃受損虛弱、運化失職，飲食累傷則痰濁內生，積久不去，結在腸內，久而化熱成瘀，與正氣交爭而發為癌腫[10]。

脾虛失運，水谷不化則納差，氣血虧虛四肢肌肉失養故乏力；脾虛不能統血攝血故見便血；脾主升清，脾虛則清陽之氣下陷，分利無權而水濕并入大腸，故腹瀉；大腸癌患者在接受手術或者放化療等之后，在祛邪的同時必定損傷人體正氣，故治療上應注重補脾胃之氣以培本固元[11-12]。據表1方劑頻數分析顯示：鄭教授治療大腸癌時選用人參健脾丸最多，方中以公因子F1四君子湯補脾益氣，使脾旺則不受邪，且血統于脾，脾健才能攝血，便血之證隨愈；配山藥健脾以止清陽下陷之腹瀉；瘀積日久易化熱，故配少許黃連清熱燥濕。圖4聚類分析得到的1組角藥為焦三仙：山楂、神曲、麥芽與公因子F3一致，配木香、砂仁、陳皮行氣健脾以消食化滯，緩解大腸癌患者納差、腹脹等脾虛失運之癥。全方消補兼施，氣血兼顧，共奏補益脾胃之功。研究表明，運用四君子湯化裁聯合化療可提高患者的免疫功能，以增加化療的療效[13]。且現代藥理學研究表明，四君子湯可雙向調節胃腸運動，既可推動腸道蠕動，緩解不全梗阻，又可抑制腸道運動，減輕腹瀉[14]。圖3核心藥物性味歸經分析可見，鄭教授用以治療大腸癌的藥物歸脾、胃經居多；圖4聚類分析得到的2組對藥分別為神曲+麥芽、白術+茯苓，前者消食助運，后者健脾和胃；表6關聯規則分析得出的幾味核心藥物組合也均以健脾益胃為主，脾為后天之本，脾氣充實則可化濕、益氣、養血，提高免疫力，達到抗腫瘤的功效，充分體現了固護脾胃為核心的治療原則。

3.2 清熱利濕為常法在大腸癌的中醫證候類型中濕熱蘊結最常見[15]，濕熱下注大腸，與氣血相搏結，濕熱瘀毒結于腸間形成積塊，灼傷腸絡見下血，瘀阻腸道氣機見腹脹、腹痛、里急后重。濕熱為濕邪內積，濕性黏滯，久而化熱，極難速去。鄭教授常用方為芍藥湯。本方源自《素問病機氣宜保命集》，方中選用性味苦寒、歸大腸經之黃芩、黃連以清熱燥濕解毒，除濕熱之病因；芍藥配當歸養血活血，“血行則便膿自愈”；公因子F5中黃連與木香相伍，兩者一寒一溫，辛開苦降，調暢腸道氣機，“調氣則后重自除”；大黃苦寒瀉熱，合芩、連則清中有瀉，合歸、芍益活血之力，通因通用除腸中之瘀滯。諸藥合用，清熱消滯，調氣和血。據現代藥理學研究，芍藥湯可調達腸道不暢氣機，糾正局部血液循環，改善腸道腫瘤微環境[16]。核心中藥功效分布(表3)顯示，利水滲濕藥出現頻率為12.15%、化濕藥4.05%、清熱藥3.97%，分別用茯苓健脾除濕、薏苡仁溫脾祛濕、砂仁行氣化濕、黃連清熱燥濕。其中薏苡仁甘淡利濕，清熱排膿，可除腸道濕熱瘀毒，且現代藥理研究表明，薏苡仁酯可抑制結腸癌 SW480 細胞的增殖，誘導其凋亡[17-18]；而黃連苦寒，善清熱解毒，兼燥濕止痢，且入大腸經，使藥力直達病所。

3.3 和降通暢是關鍵《靈蘭要覽》云：“治積之法，理氣為先。”六腑以通調為用，大腸為六腑之一，泄而不藏，若脾虛失運，氣機升降失調，大腸傳導功能受阻，則水濕內停為痰，血運不暢為瘀，久瘀化熱為毒，痰瘀毒結于腸道以致腸癌[19]。腸脹氣為中晚期大腸癌常見癥狀，鄭教授治此常選用枳實消痞湯，方中四君子湯健脾益氣，加破氣除滿之枳實、厚樸，益氣與理氣相合，可調暢中焦氣機，行氣通腑，促進大腸傳導功能的恢復。核心藥物入脾經1 181次，入胃經674次。脾升清、胃通降，為氣機上下升降之樞紐，與大腸傳導之功密切相關；其次歸肺經633次，肺與大腸相表里，肺氣失宣則大腸腑氣不通，選肺經之藥調節肺之宣發肅降，以通調大腸氣機；歸肝經396次，公因子F2：當歸、白芍、柴胡均入肝經，肝氣升發配合肺氣肅降，升降相合，以調暢全身氣機。遣方用藥時于補虛藥中配伍理氣藥如陳皮、木香等，一則理氣藥辛溫芳香，辛能行，溫可通，芳香易走竄，氣帥血行，腑氣暢通、瘀血得去、氣機條達，則腸間有形實邪自去；二則寓通于補，氣機得暢，既升且運[20]。

3.4 化瘀排毒不可缺鄭教授認為在大腸癌的每個發展階段中都離不開化瘀藥的應用，腫瘤多屬內虛邪實，腫物、癥瘕皆屬于瘀的范疇[21]。從核心藥性(圖1)可示，鄭教授治療大腸癌選藥以性溫為主，溫可通經活血、化瘀散結，公因子F6莪術，辛散苦泄，性峻善削，破積聚諸氣，常與三棱配伍，二者行氣破血雙施，擅于逐瘀消瘤[22]。現代藥理研究表明，莪術中的姜黃素可抑制多種癌細胞生長，莪術油可誘發人體對腫瘤細胞的免疫排斥反應，且有明顯抑制腫瘤血管生成的作用[23-25]。組方時在扶正補虛的基礎上佐以幾味化瘀藥，既能活血散結控制癌毒的發展，減輕血瘀所致如腫塊、便血、疼痛等癥狀，亦可在術后用以防治癌毒的復發[26]，且可使補而不滯。分析核心藥物性味發現，鄭教授治療大腸癌以味甘、性溫為主，辛、苦為次，甘溫以補中，辛開苦降以調暢整體與局部腸道之氣機，順應六腑以通為用之性，并據患者體質及癥狀輔以清熱祛濕、活血化瘀之藥，以達扶正祛邪之效。

3.5 中西醫結合療效佳鄭玉玲教授認為腫瘤均屬本虛標實之病，大腸癌以脾胃虛為主，夾濕、熱、毒、瘀為標，致腸道功能紊亂，陰陽失衡而發病。運用中醫同病異治的辨證思想以治療，人參健脾丸健脾益氣用于脾氣虧虛證消瘦、神疲者；薯蕷丸益氣和營用于脾肺兩虛證乏力、氣虛者；枳實消痞湯健脾消痞用于脾虛氣滯證心下痞、腸鳴者；參苓白術散健脾滲濕用于脾虛濕盛證納呆、便溏者；芍藥湯調和氣血用于濕熱蘊結證大便溏結不調、里急后重者，臨床均獲得不錯的療效[27-28]。此外，鄭教授重視采用中西醫結合的方式防治大腸癌，將中醫與西醫的優勢相結合，選方用藥常依據患者所用西醫治療將其分為術后、化療前后、放療后等不同階段，依據所在階段的不同而采取有所側重的治療。如在患者術后、化療前偏重扶正補虛；若放化療中則偏重減輕放化療的不良反應，如口干、乏力、胃腸道反應及皮膚反應等，并減少方中祛邪藥的應用，以西醫祛邪為主；若放化療后則重在扶正，處理相應并發癥及在辨證治療的基礎上配伍一些祛邪類的中藥，如紅藤、三棱、莪術、白花蛇舌草等[29]，以防止癌毒復發。

本次研究在收集鄭玉玲教授治療大腸癌門診病歷資料的基礎上，探析其治療大腸癌的用藥規律，以期為此病的治療提供選方用藥參考依據。但本次研究中納入樣本量有限，應繼續擴大樣本量進行研究和數據挖掘。下一步將患者舌脈與藥物之間的關聯規律進行分析，以期更深入討論總結鄭玉玲教授辨治大腸癌的經驗。