常染色體顯性遺傳性多囊腎病中的能量代謝改變

劉李林 曹紅娣,2 綜述 楊俊偉,2 審校

常染色體顯性遺傳性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是以雙側(cè)腎臟囊腫進(jìn)行性增長為主要特征的最常見的遺傳性腎臟病,是終末期腎臟病的重要病因之一。ADPKD的人群發(fā)病率在1:400[1]～1:1000[2],而基于大型基因測序數(shù)據(jù)庫的預(yù)估模型[3]和梅奧診所開展的流行病學(xué)研究[4]顯示,ADPKD是一種患病率被嚴(yán)重低估的遺傳病。ADPKD的治療以基礎(chǔ)治療為主,在近年開展的臨床藥物驗證中,僅托伐普坦能有效減緩各期ADPKD的疾病進(jìn)展,其他大部分以失敗告終。因此,ADPKD的發(fā)病機(jī)制研究對治療靶點(diǎn)的挖掘具有重要意義。

根據(jù)經(jīng)典的纖毛中心假說,定位在16p13.3的Pkd1(85%～90%病例)和4q21的Pkd2(10%～15%病例)基因發(fā)生突變,腎小管上皮細(xì)胞中初級纖毛上的多囊蛋白1(polycystin 1, PC1)、PC2出現(xiàn)蛋白缺失,引起細(xì)胞鈣離子內(nèi)流減少及G蛋白信號高度活化,激活環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)下游增殖信號通路[5],其中的關(guān)鍵信號分子在能量代謝相關(guān)通路中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。相當(dāng)數(shù)量的研究證實ADPKD中存在明顯的能量代謝改變,因此,作為富有前景的治療方向,本文對ADPKD的能量代謝改變研究進(jìn)展作一綜述。

ADPKD的能量代謝特征

有氧糖酵解增加糖酵解是一種高效供能方式,多見于低氧狀態(tài)。在常氧環(huán)境中,僅部分能量需求極高的組織細(xì)胞以糖酵解作為主要產(chǎn)能方式,如腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。ADPKD腎組織中存在有氧糖酵解的能量利用傾向,類似腫瘤的Warburg效應(yīng)[6]。

2013年,Rowe等[7]首先在體內(nèi)外實驗中發(fā)現(xiàn),與對照細(xì)胞相比,Pkd1-/-小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouse embryonic fibroblast,MEF)的ATP水平更高、葡萄糖消耗更顯著、乳酸生成更多,糖酵解相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄水平也存在明顯上調(diào)。……