特殊類型系統(tǒng)性紅斑狼瘡致病基因研究

彭嘉惠 張昌明 綜述 劉志紅, 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜且呈高度異質(zhì)性。近年來,隨著基因組學(xué)及高通量測序技術(shù)的快速發(fā)展,從基因變異層面對人類疾病進(jìn)行解析,成為闡明發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)定義疾病分類及靶向治療的新路徑。

2012年法國學(xué)者Alexandre Belot首次提出“單基因狼瘡”的概念[1],指由單個基因的純合或雜合突變引起的具有狼瘡樣表型的一類疾病的總稱。基因突變引起編碼蛋白功能異常或缺失,導(dǎo)致發(fā)熱、皮疹、腎炎、關(guān)節(jié)炎等狼瘡樣表型。雖然這類患者多屬于早發(fā)性狼瘡或家族性狼瘡,只占SLE患者的一小部分,卻是SLE發(fā)病機(jī)制研究的突破,具有很好的提示和借鑒作用。目前，已發(fā)現(xiàn)30余種與SLE發(fā)病相關(guān)的致病基因,根據(jù)涉及的信號通路分為四類:補(bǔ)體缺陷相關(guān)基因、Ⅰ型干擾素途徑過度激活相關(guān)基因、免疫耐受失衡相關(guān)基因以及其他基因(表1)。

表1 與SLE發(fā)病相關(guān)的致病基因及臨床表型

本文將針對已發(fā)現(xiàn)的SLE致病基因,從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、基因診斷等方面進(jìn)行綜述。為臨床工作中對特殊類型狼瘡患者進(jìn)行致病基因的篩選提供參考,為SLE發(fā)病機(jī)制研究提供新的思路和路徑,進(jìn)而為基于疾病的分子機(jī)制選擇靶向藥物,實現(xiàn)對疾病的精準(zhǔn)診斷和治療創(chuàng)造條件,甚至從基因?qū)用嬷匦露xSLE。

補(bǔ)體缺陷相關(guān)基因

補(bǔ)體系統(tǒng)遺傳缺陷是最早被描述、也是SLE最常見的病因。當(dāng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑中的早期補(bǔ)體蛋白(C1q、C1r/C1s、C2或C4)缺乏時,機(jī)體無法通過調(diào)理作用有效清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞碎片,累積的自身抗原持續(xù)激活免疫應(yīng)答,會增加機(jī)體罹患自身免疫或自身炎癥性疾病的風(fēng)險。……