腰大池-腹腔分流術與腦室-腹腔分流術治療非梗阻性腦積水的Meta分析

汪樂生，文嘉宇，王聲播，周克垚，陳勁草

非梗阻性腦積水(Non-obstructive hydrocephalus)是由于顱腦外傷、腦出血、顱內腫瘤等多種原因導致腦脊液吸收障礙、腦脊液分泌過多、腦脊液循環系統功能障礙，進而造成腦室擴大，常伴有顱內高壓的神經系統疾病[1]。目前關于非梗阻性腦積水的外科治療方法包括：腦脊液分流、第三腦室造瘺、脈絡叢切除等手術[2]。臨床上常采用腦脊液分流手術來緩解患者的腦積水癥狀，腦脊液分流術將腦室或腰椎管腔的腦脊液分流到其他體腔(如腹腔、心腔等)，主要有腰大池-腹腔分流術(lumbo-peritoneal shunt,LP)和腦室-腹腔分流術(ventriculoperitoneal shunt,VP)。目前關于LP和VP治療非梗阻性腦積水的選擇還有較大的爭議。為此，本研究檢索LP和VP治療非梗阻性腦積水的相關文獻，對文獻數據進行Meta分析；探討LP和VP這兩種不同手術方式治療非梗阻性腦積水的效果及并發癥。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型：有關LP和VP治療非梗阻性腦積水的隨機對照臨床試驗(randomized controlled clinical trails，RCTs)。(2)研究對象：經臨床表現、顱腦CT或MRI、實驗室檢查確診為非梗阻性腦積水，其年齡、性別、身高、體重、病程、種族、國家不限。(3)干預措施：實驗組患者主要手術方式為LP，對照組患者主要手術方式為VP，其他治療措施基本相同。(4)結局指標：有效率、總并發癥發生率、癲癇發生率、腦出血發生率、堵管發生率、感染率、引流不當發生率、神經功能恢復率。療效指標標準：(1)治療有效，臨床癥狀消失或減輕；(2)術后并發癥，術后出現分流管堵塞、癲癇、腦出血、腦梗死、小腦室綜合征、硬膜下積液、分流管外露、顱內感染、分流過度或不足、腹部疝和氣胸等。

1.1.2 排除標準 (1)研究對象既往接受治療且二次手術；(2)缺乏相關數據或缺乏相關對照而無法利用的文獻；(3)非中英文文獻；(4)實驗組和對照組的病例數少于10例；(5)梗阻性腦積水患者。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 由2名本科室專業醫生采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFangData、VIP等數據庫，檢索有關LP和VP治療非梗阻性腦積水的RCT文獻，檢索時間跨度為建庫至2020年4月20日。中文數據庫檢索詞包括腰大池-腹腔分流術、腦室-腹腔分流術和腦積水等。英文數據庫檢索詞包括：hydrocephalus、ventriculoperitoneal shunt和lumbo-peritoneal shunt等。以PubMed為例，具體檢索方法見圖1。

1.2.2 文獻篩選和資料提取 由2名評價員(汪樂生、周克垚)獨立開展文獻篩選和資料提取，并且相互交換核對；如遇選擇分歧，則與第3名評價員(王聲播)商討后解決。采用事先建立的信息登記表進行資料提取，包括：(1)納入研究文獻的基本情況，第一作者、發表時間、地區或國家、研究類型等；(2)研究對象的基本特征，患者的例數、年齡和隨訪時間；(3)具體干預措施；(4)納入研究的療效指標和結局的測量數據。

1.2.3 納入研究的偏倚風險評價 由于本研究納入的臨床研究均為隨機對照試驗，故選擇Cochrane風險偏倚評估工具進行質量評價。對納入的文獻主要進行以下5個方面的質量評價[3]：(1)隨機分配；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)結果數據的完整性；(5)選擇性研究偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及其資料 初檢文獻有170篇。瀏覽文章的標題和摘要后排除不符合納入標準的49篇文獻。然后進一步閱讀全文后篩選，最終得到符合納入標準的文獻16篇[4-19]，總共包括2 070例患者(圖2)。納入研究文獻的一般情況及病例資料見表1。文獻的偏倚風險評價結果見表2。

圖2 研究文獻篩選流程及結果

表1 納入研究文獻的一般情況及病例資料

表2 納入研究文獻的偏倚風險評價

2.2 LP與VP的手術有效率 納入的13項研究比較了LP組與VP組的手術有效率；隨機效應模型的Meta分析結果顯示：LP組與VP組手術有效率的差異無統計學意義(RR=1.07，95%CI0.94～1.22，P=0.33)(圖3)。

圖3 13項研究的LP組與VP組有效率比較

2.3 LP與VP的并發癥發生率

2.3.1 總體并發癥發生率 納入的14項研究比較了LP組與VP組的總體并發癥發生率；隨機效應模型的Meta分析結果顯示：LP組的總體并發癥發生率顯著低于VP組，差異有統計學意義(RR=0.55，95%CI0.34～0.90，P=0.02)(圖4)。

圖4 14項研究的LP組與VP組總體并發癥發生率的比較

2.3.2 術后感染 納入的13項研究比較了LP組與VP組的術后感染率；固定效應模型的Meta分析結果顯示，LP組的術后感染率顯著低于VP組，差異有統計學意義(RR=0.45，95%CI0.26～0.78，P=0.005)(圖5)。漏斗圖顯示無明顯發表偏倚。

圖5 13項研究的LP組與VP組術后感染率比較

2.3.3 分流系統阻塞 納入的14項研究比較了LP組與VP組的術后分流系統阻塞發生率；固定效應模型的Meta分析結果顯示，LP組與VP組術后分流系統阻塞發生率的差異無統計學意義(RR=0.82，95%CI0.55～1.23，P=0.35)(圖6)。漏斗圖顯示無明顯發表偏倚。

圖6 14項研究的LP組與VP組術后分流系統阻塞發生率比較

2.3.4 引流不當 納入的9項研究比較了LP組與VP組的術后引流不當(即引流過度或不足)的發生率；固定效應模型的Meta分析結果顯示：LP組的術后引流不當發生率顯著低于VP組，差異有統計學意義(RR=0.48，95%CI0.24～0.97，P=0.04)(圖7)。漏斗圖顯示無明顯發表偏倚。

圖7 9項研究的LP組與VP組術后引流不當發生率比較

2.3.5 顱內出血 納入的9項研究比較了LP組與VP組的術后顱內出血發生率；固定效應模型的Meta分析結果顯示，LP組與VP組的術后顱內出血發生率的差異無統計學意義(RR=0.85，95%CI0.52～1.38，P=0.51)(圖8)。漏斗圖顯示無明顯發表偏倚。

圖8 9項研究的LP組與VP組術后顱內出血發生率的比較

2.3.6 癲癇發作 納入的4項研究比較了LP組與VP組的術后癲癇發生率；固定效應模型的Meta分析結果顯示，LP組與VP組的術后癲癇發生率的差異無統計學意義(RR=0.40，95%CI0.10～1.57，P=0.19)(圖9)。漏斗圖顯示無明顯發表偏倚。

圖9 4項研究的LP組與VP組術后癲癇發生率的比較

3 討 論

非梗阻性腦積水是一種神經系統較為常見性的先天性或后天性疾病，是指由于多種因素導致腦脊液吸收-分泌失衡或循環通路受阻所造成的蛛網膜下腔或腦室內腦脊液的異常增多，顱腦CT或MRI表現為腦室系統增大。有關非梗阻性腦積水的常規手術治療方法包括LP和VP。目前有部分研究表明，LP治療非梗阻性腦積水的療效優于VP[13-14,16]；但也有文獻指出，LP治療非梗阻性腦積水的療效和安全性并不是很明確。本研究主要用Meta分析系統性評估LP和VP在治療非梗阻性腦積水方面的優勢與不足。

3.1 療效指標評價 有效率是LP和VP兩種治療方式的最重要療效指標。近期有研究報道，與VP相比，LP能夠顯著改善患者的臨床癥狀[10]。本研究分析結果顯示LP組與VP組間手術有效率的差異無統計學意義。當然，由于只合并分析了手術后總體的有效率，同時根據敏感性分析結果顯示遲發性腦積水和顱腦外傷是非梗阻性腦積水術后有效率的主要異質性來源，且對結果有一定的影響。因此，在考慮手術有效率的情況下，兩種治療方式并無明顯優劣，均可選擇使用。由于兩種手術方式均具有改善腦室系統增大的效果，因此二者在治療有效率方面無明顯差異，但仍需要大量的臨床隨機對照試驗加以驗證。

3.2 安全性指標評價 腦積水術后并發癥是神經外科醫生最為關心的問題；主要包括術后或隨訪期間出現的分流系統堵塞、顱內感染、分流過度或不足、顱內出血和癲癇發作等并發癥。本研究的Meta分析將納入文獻的病例中出現的所有并發癥進行整合，得出分流術后的總體并發癥發生率。結果顯示，LP組的總體并發癥發生率明顯低于VP組，兩組間的差異有統計學意義(P=0.02)。當然，由于合并分析了總體并發癥的發生率，需要進行進一步異質性分析；敏感性分析結果顯示年齡大小是非梗阻性腦積水術后總體并發癥的主要異質性來源，但對結果無明顯影響。由于VP操作過程中可能會損傷腦組織，引起顱內出血、易堵塞分流管等不良并發癥；而LP的操作簡單，分流管行程較短，無需在顱內進行操作；因此VP的術后總體并發癥率明顯高于LP。

分流系統阻塞(也稱為“堵管”)是腦脊液分流手術中最常見的術后并發癥，研究報道其發生率為10%左右[20-21]。其原因主要包括4個方面：分流管腦室端堵塞、分流管腹腔端堵塞、術中操作不當致導管連接脫落、術后腦脊液蛋白成分增高。由于VP需要經顱穿刺，可能損傷部分腦組織和血管，導致腦組織碎屑和血凝塊阻塞分流管；而LP無以上的缺陷，從而避免了堵管的風險。但是本研究分析結果顯示，LP組與VP組間術后分流系統阻塞發生率的差異無統計學意義。這可能與術后患者腦脊液蛋白升高、腹腔端堵塞有關；因此需要進一步明確堵塞部位。

術后感染的發生率約為5%左右[22]，主要為顱內感染和腹腔感染；患者表現為全身高熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等，相關的實驗室檢查如腦脊液檢查異常和血常規白細胞數升高。有研究報道LP的術后感染率明顯低于VP[23]。本研究Meta分析結果顯示，LP組的術后感染發生率顯著低于VP組，差異有統計學意義(P=0.005)；與研究報道的結果相似。由于LP手術區域較小、皮下隧道行程較短，而VP則與其相反；因此LP的術后感染風險可能低于VP。

分流不當主要分為腦脊液分流過度和腦脊液分流不足。腦脊液分流過度的主要典型癥狀為站立位性頭痛，顱腦CT檢查示腦室縮小。腦脊液分流不足主要是指分流管壓力閥壓力過高致使腦脊液排出發生障礙，導致過度的腦脊液蓄積于顱內。本研究結果顯示，LP組的術后引流不當發生率顯著低于VP組，差異有統計學意義(P=0.04)。由于部分低顱壓性腦積水患者過早行VP可能會進一步引流腦脊液，導致顱內壓進一步下降，腦組織無法復位，誘發更為嚴重的低顱壓癥狀。

術后顱內出血主要包括腦實質出血和硬膜下出血，主要原因為術中操作不當損傷顱內血管。目前普遍認為VP的術后顱內出血的發生率更高，而本研究結果顯示LP組的術后顱內出血發生率與VP組的差異無統計學意義。有部分學者認為年齡、原發疾病、多次操作是引起顱內繼發出血的原因[21,24-25]。因此，需要排除此類因素，從而來進一步評估VP和LP對術后顱內出血的影響。

術后癲癇的發生率約為5%，額角穿刺的發生率多于枕角穿刺者；主要原因與手術侵襲大腦皮層導致腦組織水腫有關。本研究結果顯示，LP組的術后癲癇發生率與VP組的差異無統計學意義。由于VP經顱穿刺會損傷到腦皮質，可能會誘發癲癇的發生，而LP不損傷腦組織。因此VP的術后癲癇發生率高于LP，但是由于目前術后普遍使用抗癲癇藥物，所以兩者的術后癲癇發生率無顯著差異。

本研究的Meta分析也存在一定的局限性：(1)雖然納入的臨床研究均為隨機對照研究，在數據質量評價上屬于較高質量證據，但是大多數研究都是亞洲國家的臨床數據，未排除人種差異等因素對結果造成的影響；(2)不同地區、國家的醫院診療水平差距較大，這給結果帶來一定的偏倚；(3)納入的16篇研究文獻中有部分文獻資料的患者年齡跨度較大，因而術后的病情恢復也會存在一定的差異；(4)各文獻資料的術后隨訪時間不統一。

綜上所述，本研究Meta分析表明，LP對于非梗阻性腦積水患者是有益的，尤其在降低總體并發癥的發生率、術后感染率和術后引流不當發生率方面，明顯優于VP。雖然在有效率及術后堵管、癲癇、顱內出血發生率方面，LV組與VP組的差異無統計學意義。然而，目前對于兩種手術方式在非梗阻性腦積水的治療效果研究缺乏大樣本、高質量的臨床隨機對照試驗。因此未來需要更多的臨床和基礎研究探索非梗阻性腦積水更好的治療方法。