功能成像技術在功能區膠質瘤手術治療中的應用

胡新華，劉宏毅

功能區膠質瘤通常有特異的神經功能障礙,其最佳的治療策略為最大程度地切除腫瘤和最大可能地保全神經功能。近年來，隨著術前功能成像技術及術中監測技術的進步，以及對大腦功能代償和可塑性的理解進一步加強，越來越多的研究證實，無論是新診斷還是復發的膠質瘤，最大程度地切除腫瘤能夠明顯改善患者的預后[1-2]。對于預期壽命較短的高級別膠質瘤患者，手術后神經功能障礙更是會明顯影響患者的生活質量。膠質瘤由于其浸潤性生長的特點和對白質纖維束的影響對手術技術提出了挑戰。針對腦組織解剖變異，腫瘤所致組織變形和功能區重塑，多種功能成像及監測技術被應用到術前和術中功能區的辨認與保護。

1 功能區相關解剖基礎

1.1 運動功能 三個主要的皮質運動區域是初級運動區、運動前區和輔助運動區。初級運動區位于中央溝正前方的中央前回，主要負責主動運動。運動前區定位于額上回的后部，在初級運動區的正前方；該區域涉及依賴于感覺輸入的運動功能，并且具有比初級運動皮層更高的刺激閾值。輔助運動區位于額上回的內側面，有助于計劃和啟動運動活動；其損傷導致經典的輔助運動區綜合征[自主運動減少和(在優勢半球中)自發性言語減少]。皮質脊髓束起源于初級運動區、運動前區、輔助運動區以及軀體感覺區域，經放射冠、內囊后肢下行，到中腦的大腦腳[3]。

1.2 語言功能 語言處理是通過整合優勢半球的額葉、顳葉和頂葉區域等多個皮質和皮質下區域來完成的。優勢半球額下回后部通常被稱為Broca區，對言語產生至關重要。顳上回后部，也稱為Wernicke區，參與語言理解。對語言功能有一定作用的頂葉皮層主要在于頂側小葉(超邊緣和角形回旋)，與外側裂相鄰[3]。此外，輔助運動區和運動前區都參與言語生成。術中描記研究[4]證實，運動前區涉及語言的兩個組成部分：構音(運動前區腹側)和命名(運動前區背側)。進一步研究發現，切除輔助運動區占位可導致短暫的言語不能，證實了該區域在言語啟動中的作用。

功能成像和腦描記研究表明皮質下通路網絡對語言功能有重要作用[5-6]。連接Broca區和Wernicke區之間的除經典弓狀纖維束外,還存在額外的背側和腹側纖維束通路。連接顳上和額葉的腹側弓狀束負責傳遞語音信息；而連接顳中、顳下與額葉的背側弓狀束則是傳遞詞匯語義信息的重要通路。腹側通路與語義加工相關,而背側通路更多的是與句法加工有關。

2 術前評估和手術規劃

術前全面的神經系統評估明確患者有無語言和/或運動功能障礙。涉及到語言區病變時，神經認知功能測試十分必要。術中喚醒手術對患者壓力極大，通常用于那些需要術中描記語言區的患者。術中喚醒后，患者需要能充分配合并完成指定語言任務。因此，術前有明顯的語言障礙或精神狀態改變的患者不適合清醒手術。同時當腫瘤占位效應明顯或嚴重腦水腫時，喚醒手術可能會加重腦腫脹。在具有顯著的腫瘤引起的占位效應或突出的腦水腫的情況下，會因為硬腦膜開放后不受控制的腦腫脹可導致周圍皮質的膨出或挫傷，并提前終止手術[3]。

對于那些被術前評估認為不能進行清醒手術的功能區膠質瘤患者，可通過充分瘤內減壓，盡量減少對周圍皮質和白質的操作等策略完成腫瘤切除。關于涉及運動功能區的病變，手術前存在明顯的癱瘓可能會影響術中運動區描記結果[3]。在刺激期間，運動響應的強度取決于錐體束功能的完整性。因此，對于已經偏癱的患者，運動描記結果可能并不可靠。軀體感覺誘發電位(somatosensory evoked potential，SSEP)在定位初級運動區與感覺皮層方面也非常準確，并且在患者睡眠狀態下也能完成。即使偏癱患者也可能存留足夠的功能連接，從而可靠地獲得軀體感覺誘發電位。

3 功能成像技術的作用

功能成像技術的快速發展已成為功能區膠質瘤手術的一大助力。由于腫瘤所致的功能區移位或功能區重塑，使得依靠解剖定位確認功能區變得不可靠。功能區可能位于腫瘤內或在其周圍重新分布。此外，在病變的遠處，可能出現功能代償區[7]。術中直接電刺激仍然是金標準。然而，術前識別功能重要區域對于可視化腫瘤與周圍功能皮層之間的空間關系，規劃切除策略，評估風險是十分重要的。這些成像技術可與術中描記和導航相結合，以改善手術效果。

3.1 功能MRI(functional magnetic resonance imaging，fMRI)fMRI是一種功能性成像技術，其基于神經元活動導致腦血流(cerebral blood flow，CBF)改變的原理，其可動態可視化。在神經元活動期間，氧-與脫氧血紅蛋白的比率相對于活化的皮質區域的CBF的變化而增加。通過執行特定任務(如手指敲擊)和BOLD信號的檢測，這些數據可以疊加在傳統的結構MRI上，從而可以定位各個功能區的位置[8]。

fMRI是一種非侵入性，廣泛應用且相對易于執行的技術，優點是可重復使用。同時fMRI還具有良好的空間分辨率，可以很容易地與標準的解剖定位和導航技術融合[8-9]。但是，fMRI需要一致地應用已建立的測試范例以獲得最佳結果。fMRI是間接測量神經元活動，膠質瘤可誘導周圍血管系統扭曲可能會影響fMRI的準確性[9-10]。對于語言區定位，fMRI的敏感性和特異性分別為81%和53%[11]。因此，fMRI主要用作術中皮層直接電刺激的輔助手段。

3.2 擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) DTI是另一種用于繪制白質束的基于MRI的技術，已成為術前計劃的基石。在大腦中，水分子的運動受到各種結構的影響，導致稱為各向異性的方向性。白質束導致特定的各向異性，因為水分子優先平行于軸突纖維擴散。這種依賴于方向的運動可以通過DTI捕獲，提供關于白質纖維束的方向(和位置)及其與潛在手術區域的關系的信息[9,12]。DTI可用于定位錐體束、弓狀束等重要解剖結構，從而決策手術。但這項技術有一些局限性。首先，即使解剖數據有用，DTI也不直接提供功能信息。其次，與其他術前成像技術一樣，由于腦脊液丟失引起的腦移位和顱內壓的變化可能會使得術中定位偏差。此外，腫瘤侵入白質纖維束或周圍水腫可能會出現矛盾的結果。最重要的是DTI存在空間分辨率不足的技術缺陷[9,12]。

盡管存在這些局限性，但研究證實DTI與術中功能區描記結果一致性很高。如Morrison等[13]對比DTI與術中皮層下運動通路刺激的研究顯示，DTI的敏感性和特異性均超過90%。DTI的使用可以改善功能區膠質瘤患者手術預后，延長生存時間。Salama等[14]研究表明DTI可以作為功能區膠質瘤術前有效的定位手段，部分患者甚至可以無需術中直接電刺激定位運動和語言區。

3.3 腦磁圖(magnetoencephalography,MEG) MEG是一種新興的功能成像技術，檢測在較高認知過程中通過神經元激活產生的皮質磁場。該磁場可以在顱外記錄，結果疊加在常規結構MRI上，有助于定位功能區[3,9,15]。除了非侵入性之外，MEG還可直接檢測同步的神經元電流而不是依賴于間接替代物。MEG與術中描記之間存在很強的相關性[15]。盡管MEG檢測結果讓人滿意，但其臨床應用并不高，主要是由于設備昂貴、場地要求高及專業性強[3,9]。

3.4 經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS) TMS是一種新的有前途的定位方式。利用這種技術，將電磁線圈放置于前額上并且施加磁脈沖，磁脈沖誘發小電流刺激選定的皮層。因為TMS通過直接刺激定位功能區域，比其他功能定位方法更類似于直接術中皮質刺激。TMS同目前功能區定位的金標準即直接皮質電刺激相比，具有很好的一致性，比fMRI運動區定位的準確性高。TMS運動區定位的可重復性研究進一步證實其具有良好的重測信度，因此成為功能區膠質瘤術前運動功能區定位的可靠手段[16]。此外，與fMRI不同，TMS不受到諸如幽閉恐怖癥或合作程度等患者因素的干擾。Krieg等研究發現，TMS與運動皮層定位中的術中描記結果一致性極高[17]。然而，TMS仍需要進一步的驗證研究，特別是對于定位語言功能區。多個研究使用TMS方法對語言區進行定位，并進一步比較TMS與fMRI以及直接電刺激等經典技術方法的差別[18-19]，結果顯示，TMS測定語言區的敏感性超過90%，但特異性只有23.8%。綜合來看，TMS應用于術前語言功能區定位還不是很成熟，仍然需要在刺激條件以及任務選擇方面進行更多的改進和研究。

3.5 術中功能區描記 對于位于中央前回和錐體束附近的膠質瘤，可以在全麻后行神經電生理監測定位功能區。運動皮層的定位可以使用直接電刺激探頭或條狀電極完成。通過將雙極或條狀電極放置在皮質表面上直接行電刺激；初始使用電流1 mA，振幅為60 Hz；應避免電流高于6 mA，以降低癲癇發作風險。一旦確認了運動皮層，可以采取適當的手術步驟以在腫瘤切除期間保持其完整性。或者，可以通過SSEP的相位反轉來定位中央溝。這項技術使中央溝的定位精確度>90%[9]，并清楚地標明其前方的運動皮層和后部的感覺皮層。

皮質下運動束的定位通常也可通過直接電刺激完成。對于累及或接近皮質下運動束的膠質瘤患者，電刺激和腫瘤切除可以交替進行，以提高安全性。在切除腫瘤期間，當接近皮質運動束時，應減小刺激幅度，從而提醒手術者在損傷到運動束前即停止手術操作；將離皮質下運動束的距離控制在≥5 mm時，可以最好地保持功能[20]。

與運動區手術不同，語言區膠質瘤常需要清醒開顱手術。術中皮質顯露后，使用雙極或單極探針，電流以50～60 Hz 的頻率從1 mA開始進行刺激。手術切除時可以識別出需精確保護的功能皮質區域。除皮質功能區識別外，還可以采用直接皮層下刺激來識別語言中涉及的深部白質纖維束，以幫助確定手術切除的范圍。

總體而言，多種功能描記技術的應用，使功能區膠質瘤患者手術預后有了明顯的改善。丁宛海等[21]研究報道，在一組45例患者中采取多種功能描記技術，術中均準確定位腫瘤，電生理監測準確定位中央溝，并成功選擇合適的腦溝入路，避免損傷運動區皮層及錐體束；腫瘤全切除者38例，次全切除7例；術后15例患者的肢體肌力稍下降(1個月后10例患者肌力逐漸恢復正常)，其中錐體束單純受推擠組患者中術后肌力下降4例，錐體束受浸潤或破壞組患者中術后肌力下降11例，兩組患者術后肌力下降發生率的差異有統計學意義。由于最大安全范圍內最大程度地切除腫瘤已成為功能區膠質瘤手術的首要目標之一，越來越多的研究關注到此方面。盡管術中腦功能描記的傳統方法仍然是金標準，但隨著腦成像技術和設備的發展，應用功能成像和術中皮質及皮層下的直接電刺激等綜合手段，功能區膠質瘤患者術后神經功能將會得到進一步改善。