立體定向腦電圖引導(dǎo)下射頻熱凝治療局灶性癲癇的療效及安全性

王文博，韓彥明，沈云娟，楊寶慧，史哲，張新定

癲癇作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。近年來，隨著現(xiàn)代神經(jīng)外科技術(shù)特別是立體定向腦電圖(stereotactic electroencephalography,SEEG)的發(fā)展及其在癲癇外科中的廣泛應(yīng)用，手術(shù)治療已經(jīng)成為癲癇治療體系中有效可行的一種方法。然而外科手術(shù)治療存在著手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、術(shù)后并發(fā)癥多、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)等一系列的問題。SEEG作為一種侵入性的檢測(cè)方法，依托神經(jīng)影像學(xué)能以較高的精度識(shí)別腦深部的解剖結(jié)構(gòu)，構(gòu)建解剖-電生理-臨床框架對(duì)癲癇起始和傳播的動(dòng)態(tài)過程進(jìn)行評(píng)估，精準(zhǔn)地確定癲癇發(fā)作起始區(qū)。SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝是依托電生理-臨床證據(jù)定點(diǎn)消融病灶的一種有效的微創(chuàng)治療方式；近年來越來越多的研究證明SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝是治療癲癇的一種安全方法[1]。為此，本研究對(duì)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科2019年4月—2020年3月行SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝的11例局灶性癲癇患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，探討其治療局灶性癲癇的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男7例，女4例；年齡10～24歲，平均(19.9±8.3)歲；病程4個(gè)月～16年，平均(9.5±10.3)年。具體的臨床資料見表1。

表1 本組患者的臨床資料

1.2 SEEG植入手術(shù)及術(shù)后視頻腦電圖監(jiān)測(cè) 綜合分析患者的臨床癥狀學(xué)、頭顱MRI、PET及長(zhǎng)程視頻腦電圖檢查結(jié)果行Ⅰ期評(píng)估；經(jīng)Ⅰ期評(píng)估不能精準(zhǔn)定位致癇區(qū)者，由癲癇中心進(jìn)行多模態(tài)討論，制定立體定向腦電圖電極植入方案，行腦深部電極植入術(shù)進(jìn)行Ⅱ期評(píng)估。植入計(jì)劃依據(jù)患者致癇區(qū)解剖位置、癲癇傳播網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行個(gè)體化植入，單側(cè)植入者8例，雙側(cè)植入者3例，植入電極數(shù)量7～12根，平均8.3根。患者手術(shù)當(dāng)日清晨安裝立體定向頭架，進(jìn)行薄層CT掃描，融合CT與MRI圖像，依據(jù)電極植入方案，制定電極植入路徑。全麻后，槍鉆突破顱骨內(nèi)板，置入探針至預(yù)定靶點(diǎn)深度，置入導(dǎo)向螺絲，選取合適長(zhǎng)度的電極經(jīng)導(dǎo)向螺絲植入腦組織至預(yù)定深度并固定。術(shù)后復(fù)查頭顱CT觀察有無出血，并與MRI影像融合確定電極位置的精度。電極植入后行視頻腦電監(jiān)測(cè)5～15 d，平均8.7 d；在觀測(cè)到至少2次的慣常發(fā)作后，分析發(fā)作期電信號(hào)確定致癇區(qū)，并行Mapping檢查明確功能定位。

1.3 SEEG引導(dǎo)射頻熱凝 明確致癇區(qū)后行射頻熱凝治療，熱凝過程均在病房中進(jìn)行；電極為華科恒生公司的腦深部電極，射頻熱凝主機(jī)為北京北琪公司R-2000B M1型號(hào)射頻控溫?zé)崮齼x；熱凝功率為 5～7.5 W，熱凝時(shí)間為30 s，循環(huán)2次。熱凝前予以丙戊酸鈉靜脈泵入預(yù)防癲癇發(fā)作，熱凝過程中實(shí)時(shí)監(jiān)控患者臨床狀況及電生理變化。熱凝過程中出現(xiàn)發(fā)作癥狀立即停止熱凝，給予吸氧、鎮(zhèn)靜等支持治療，待癲癇發(fā)作停止后繼續(xù)行熱凝治療；若患者發(fā)作演變?yōu)榘d癇持續(xù)狀態(tài)則給予藥物干預(yù)等綜合治療，待癲癇發(fā)作停止后24 h再次行熱凝治療。術(shù)后繼續(xù)監(jiān)測(cè)視頻腦電圖，仍有癲癇發(fā)作或致癇區(qū)仍有放電則根據(jù)腦電監(jiān)測(cè)結(jié)果再次選擇靶點(diǎn)進(jìn)行二次熱凝。術(shù)后復(fù)查頭顱MRI，明確熱凝毀損范圍(圖1)。熱凝后常規(guī)口服抗癲癇藥物治療，發(fā)作未完全控制或腦電檢查示致癇區(qū)電極觸點(diǎn)仍有癲癇樣放電的患者，間隔1周至3個(gè)月后行開顱手術(shù)治療。

A、B：射頻熱凝前MRI檢查示右側(cè)中央后溝FCD； C：PET與MRI融合影像，可見右側(cè)中央后溝局部低代謝； D：SEEG電極植入3D示意圖； E：發(fā)作期腦電圖，S電極(位于FCD病灶上方，紅色矩形所示)兩觸點(diǎn)可見低波幅快節(jié)律，發(fā)作起始； F：熱凝后3 d MRI檢查； G：熱凝后腦電圖圖1 致癇區(qū)位于右側(cè)中央后溝患者射頻熱凝前后的影像學(xué)及腦電圖檢查

2 結(jié) 果

本組所有患者在植入腦深部電極后行長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)期間均未發(fā)生腦出血、腦脊液外滲、顱內(nèi)感染等并發(fā)癥及電極折斷、脫落等不良事件。1例患者在射頻熱凝治療中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，立即停止熱凝，經(jīng)予以鎮(zhèn)靜、吸氧等對(duì)癥治療后患者癲癇發(fā)作停止。2例患者射頻熱凝治療后出現(xiàn)短期并發(fā)癥，1例患者出現(xiàn)左側(cè)手指及腕部伸展無力，1例患者出現(xiàn)腦水腫，隨訪過程中均完全恢復(fù)。患者熱凝后隨訪5～18個(gè)月，其中Engel Ⅰ級(jí)7例、Ⅱ級(jí)2例、Ⅲ級(jí)1例、Ⅳ級(jí)1例。5例患者熱凝后癲癇發(fā)作未完全控制或腦電監(jiān)測(cè)示致癇區(qū)電極觸點(diǎn)仍有異常放電，經(jīng)多學(xué)科討論后擬定手術(shù)方案行二次開顱手術(shù)；術(shù)后病理檢查示促纖維增生性星型細(xì)胞瘤/節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤 (WHO Ⅰ級(jí))1例、FCD Ⅰa型1例、FCD Ⅰc型3例。所有二期手術(shù)患者在術(shù)后隨訪中均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，二期手術(shù)療效在進(jìn)一步隨訪中。2例患者熱凝后仍有較頻繁的發(fā)作，其中1例患者熱凝前每日發(fā)作數(shù)次，熱凝后每月仍有發(fā)作，但患者拒絕二期手術(shù)治療；另1例患者熱凝后服藥不規(guī)律，仍有癲癇發(fā)作。

3 討 論

SEEG是20世紀(jì)60年代由法國(guó)學(xué)者Talairach和Bancaud[2]設(shè)計(jì)開發(fā)，作為一種有創(chuàng)性的探索方法，為癲癇提供了一個(gè)三維空間和時(shí)間上精確研究癲癇電生理的平臺(tái)，確定致癇區(qū)和傳播路徑；除了對(duì)癲癇電活動(dòng)進(jìn)行記錄之外，還可以通過電刺激來觀測(cè)皮質(zhì)功能。同時(shí)基于SEEG的引導(dǎo)作用，利用射頻電流通過顱內(nèi)深部電極時(shí)產(chǎn)生的熱效應(yīng)破壞局部腦組織，起到破壞致癇區(qū)或阻斷癲癇傳播的目的，在癲癇的治療中有巨大的潛力。SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝使蛋白質(zhì)凝固以及對(duì)核酸-組蛋白復(fù)合物造成了不可逆的損害[3]，可能干擾了復(fù)雜致癇網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，阻礙致癇區(qū)發(fā)作性電活動(dòng)的起始以及傳播過程，從而切斷癲癇產(chǎn)生或傳播的路徑，減少乃至停止癲癇的發(fā)生[4]。

近年來，越來越多的研究證明SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝是一種安全、高效的癲癇治療方法[1,5]。相比于傳統(tǒng)的癲癇治療方式，如手術(shù)治療、放射外科治療、病灶引導(dǎo)的射頻熱凝治療等，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝有顯著的優(yōu)點(diǎn)[6-7]：(1)SEEG可以準(zhǔn)確地檢測(cè)出致癇區(qū)，基于SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝可以高效對(duì)致癇區(qū)進(jìn)行損毀；(2)熱凝前后及熱凝中可以實(shí)時(shí)對(duì)患者臨床和電生理狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)；(3)熱凝前可以通過電極進(jìn)行皮層功能定位，降低神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)；(4)腦深部電極既可以采集電生理數(shù)據(jù)，也可以作為靶點(diǎn)進(jìn)行熱凝，避免了二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)；(5)熱凝治療在普通病房就可以進(jìn)行，無需麻醉；(6)患者耐受性好。

如果致癇區(qū)體積小且邊界明確，進(jìn)行射頻熱凝足以治愈癲癇；而當(dāng)熱凝損毀范圍不足以覆蓋致癇區(qū)時(shí)，射頻熱凝仍是一種很有價(jià)值的治療方法[1]。SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝適應(yīng)證仍在進(jìn)一步研究中，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[3,4,7-11]，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝治療可能的適應(yīng)證為：(1)致癇區(qū)接近功能皮層無法手術(shù)干預(yù)或致癇區(qū)位于腦室周圍皮質(zhì)等常規(guī)手術(shù)方法難以接近的深部結(jié)構(gòu)時(shí)，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝有很大的應(yīng)用價(jià)值；(2)對(duì)于存在多灶性致癇區(qū)的患者，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝可能是一種主要的治療方式，即使不能使癲癇發(fā)作完全停止，但可以減少癲癇發(fā)作的頻率；(3)癲癇復(fù)發(fā)患者，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝仍然是一個(gè)很好的選擇；(4)下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤引起的癲癇，下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤解剖位置深，手術(shù)切除困難，經(jīng)SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝治療后效果顯著，且并發(fā)癥少；(5)相關(guān)研究證實(shí)，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝可以作為腦室旁灰質(zhì)異位結(jié)節(jié)相關(guān)癲癇的一線治療方式，可以獲得較好的預(yù)后。關(guān)宇光等[12]建議對(duì)于癲癇樣放電的良性顱內(nèi)病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)性硬化、FCD、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤等可植入腦深部電極，經(jīng)SEEG評(píng)估確定致癇區(qū)后進(jìn)行射頻熱凝治療，減少開顱手術(shù)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，以及多致癇區(qū)患者癲癇發(fā)作的頻率。

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是最常見的癲癇類型，外科治療方式主要為顳葉切除術(shù)。徐成偉等[13]的研究顯示，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝治療顳葉癲癇可以取到較好的療效，且相比于開顱手術(shù)，射頻熱凝對(duì)于患者智商、記憶力、認(rèn)知功能的影響更小。Fan等[14]的研究顯示射頻熱凝治療顳葉內(nèi)側(cè)癲癇能取得良好的預(yù)后。但Moles等[15]的研究顯示SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝對(duì)顳葉癲癇的療效不如前顳葉切除術(shù)。本研究中共納入3例顳葉癲癇患者，其中顳葉內(nèi)側(cè)癲癇2例、顳葉外側(cè)癲癇1例，經(jīng)熱凝治療除1例顳葉外側(cè)癲癇患者的預(yù)后不良(Engel Ⅳ)外，2例顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者的預(yù)后良好。Mullatti等[16]對(duì)19例島葉癲癇患者進(jìn)行了基于病灶體積的SEEG引導(dǎo)射頻熱凝治療，14例患者效果良好(Engel Ⅰ、Ⅱ)；這種方法在術(shù)前評(píng)估依據(jù)致癇區(qū)設(shè)計(jì)熱凝毀損范圍，旨在完全毀損致癇區(qū)。Wellmer等[17]報(bào)道了7例射頻熱凝治療的FCD患者，經(jīng)過3年的隨訪，所有患者均獲得了癲癇發(fā)作控制的良好預(yù)后。本組共納入經(jīng)病理證實(shí)的FCD患者4例，除1例患者在熱凝后仍有癲癇發(fā)作外，其余3例患者在熱凝后至二次手術(shù)前均無癲癇發(fā)作，術(shù)后隨訪無癲癇發(fā)作。

在射頻熱凝參數(shù)的選擇上，一項(xiàng)體外射頻熱凝的研究[18]顯示，在10～20 s內(nèi)使用6 W的功率進(jìn)行熱凝，可使局部溫度升高至78～82 ℃，每個(gè)靶點(diǎn)的損傷范圍體積約為100 mm3。近期有研究顯示[19]，利用多電極多觸點(diǎn)進(jìn)行交聯(lián)型射頻熱凝在體外模型上用3 W 持續(xù)熱凝150 s可以獲得60～78 ℃的溫度，觸點(diǎn)間的有效距離為7 mm；利用多電極多觸點(diǎn)進(jìn)行交聯(lián)型射頻熱凝可以集成來自多個(gè)不同電極間的不同觸點(diǎn)獲得損傷相融合，獲得更好的療效。由于設(shè)備的差異，目前各大癲癇中心采用的熱凝參數(shù)與方案各不相同[6,11,20-21]，熱凝功率為3.5～8.32 W，熱凝時(shí)間20～60 s不等；有必要制定指南來指導(dǎo)SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝臨床實(shí)踐。

熱凝前必須進(jìn)行電刺激定位功能區(qū)指導(dǎo)熱凝靶點(diǎn)的選擇。根據(jù)文獻(xiàn)[3,7,13,20,22]報(bào)道熱凝靶點(diǎn)的選擇依據(jù)是：(1)參與放電的起始，位于灰質(zhì)的同一電極的兩個(gè)相鄰觸點(diǎn)的記錄顯示癲癇發(fā)作時(shí)有棘波放電或低波幅快節(jié)律；(2)靶點(diǎn)位于病灶內(nèi)；(3)通過電刺激可以誘導(dǎo)出習(xí)慣性發(fā)作臨床表現(xiàn)；(4)電刺激出現(xiàn)神經(jīng)功能損害則應(yīng)排除；(5)電極觸點(diǎn)位于功能區(qū)時(shí)因存在功能損害的可能，以及距離血管小于2 mm時(shí)存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)排除。

Guénot等[6]在2004年首次報(bào)道了SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝治療難治性癲癇，在進(jìn)行熱凝治療后超過半數(shù)的患者癲癇發(fā)作完全消失或發(fā)作頻率減少。近期Bourdillon等[7]對(duì)過去10年間接受SEEG引導(dǎo)射頻熱凝治療的162例癲癇患者的預(yù)后進(jìn)行分析顯示，熱凝后2個(gè)月內(nèi)25%的患者無癲癇發(fā)作，1年后這一比例為7%，48%的患者癲癇發(fā)作減少至少50%。本組患者中有7例患者術(shù)后無癲癇發(fā)作，所有行二期手術(shù)治療的患者術(shù)后無癲癇發(fā)作；但由于本組患者隨訪時(shí)間較短，還有待于進(jìn)一步隨訪觀察療效。一項(xiàng)薈萃分析研究[8]顯示，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝術(shù)后1年內(nèi)癲癇無發(fā)作的比例在4%～71%之間，合并占比為23%；癲癇發(fā)作頻率較熱凝前減少至少50%的比例為58%,永久性功能缺損出現(xiàn)的比例為2.5%。此外有研究[21]顯示，SEEG引導(dǎo)射頻熱凝治療癲癇術(shù)后神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率為0～4.35%，多數(shù)為一過性的神經(jīng)功能缺損，多表現(xiàn)為肢體麻木、無力及感覺異常等，僅有極少數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)永久性神經(jīng)功能缺損。熱凝過程中電流刺激致癇區(qū)可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作；本研究患者中1例患者在熱凝過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作；Cossu等[3]研究顯示熱凝過程中約有10%的患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。此外，本研究患者中，1例患者在熱凝過程中出現(xiàn)了“顱中異響”，為熱凝過程中正常的現(xiàn)象；另外1例患者在熱凝中出現(xiàn)頭痛的癥狀，停止熱凝后立刻好轉(zhuǎn)，這與熱凝觸點(diǎn)接近硬腦膜有關(guān)[23]。1例患者熱凝后出現(xiàn)左手手指及腕部伸展無力，在3個(gè)月后基本恢復(fù)；1例患者出現(xiàn)低熱、惡心的癥狀，出院前好轉(zhuǎn)。SEEG指導(dǎo)的射頻熱凝不僅是治療癲癇的重要方法，而且根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[7]報(bào)道該技術(shù)有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值；如患者在熱凝治療后數(shù)月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率趨于減少或停止，則預(yù)示其手術(shù)治療也可以獲得良好的預(yù)后。

射頻熱凝最顯著的局限在于熱凝過程中無法對(duì)病灶進(jìn)行可視化監(jiān)測(cè)，且無法反饋溫度[3]，這不利于對(duì)熱凝效果的判斷；因此熱凝后需要繼續(xù)進(jìn)行視頻腦電監(jiān)測(cè)明確療效，同時(shí)也可以針對(duì)癲癇網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行進(jìn)一步的分析。此外受電極數(shù)量的限制，SEEG引導(dǎo)的射頻熱凝損毀的范圍有限，存在不能完全損毀致癇區(qū)的可能。熱凝時(shí)溫度較低，存在蛋白質(zhì)未完全變性的可能，這可能是需要二次熱凝及熱凝后效果不佳的原因；如果用于雙極射頻熱凝的觸點(diǎn)的阻抗在熱凝后沒有明顯降低提示熱凝不完全，需要再次熱凝[24]。近期有研究提出了SEEG引導(dǎo)的多點(diǎn)射頻熱凝，可以實(shí)時(shí)反饋熱凝溫度，目前主要替代功能區(qū)、腦深部結(jié)構(gòu)的手術(shù)治療，以及用于癲癇開顱手術(shù)后復(fù)發(fā)患者的治療[22]。

綜上所述，SEEG不僅能提高致癇區(qū)定位的精確性，并且其引導(dǎo)的射頻熱凝在熱凝靶點(diǎn)能夠覆蓋致癇區(qū)時(shí)可以取得顯著的療效，在癲癇的治療體系中越來越來越受到重視。相比于開顱手術(shù)，射頻熱凝的風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性高；在準(zhǔn)確定位致癇區(qū)的前提下，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，可以部分代替開顱手術(shù)治療，使癲癇患者受益。