參附注射液輔助治療胸外科術后重癥肺炎（陽虛證）的臨床觀察

王振軍 謝宗濤 王志強 劉傳信 徐 凱

（1.江南大學附屬醫院，江蘇 無錫 214062；2.江蘇省無錫市第五人民醫院，江蘇 無錫 214000）

肺部感染是胸外科手術后的嚴重并發癥之一，起病急，常伴有發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，少數患者進展迅速，病情逐步惡化，最后演變為重癥肺炎［1］。采取及時、有效的治療措施就顯得尤為重要。除了對原發病的控制外，目前對于肺部感染的治療仍然以西醫綜合為主，包括抗生素、祛痰、呼吸支持、營養支持及免疫調節治療等，但單純的抗生素治療容易出現細菌耐藥及二重感染［2］。近年來，中西醫結合治療重癥肺炎逐漸受到重視［3］，同時重癥肺炎后易伴發感染性休克，呈現肢端冰冷、面色蒼白、呼吸無力狀態，臨床上也發現肺腎陽虛型重癥肺炎發生率逐漸升高［4］，同時重癥肺炎發展到后期陽虛型所占比例增高更加明顯，臨床死亡率也逐漸升高。參附注射液主要由人參、附子有效物質提取而成，有溫陽補氣、救逆固本之功。目前臨床發現，早期結合參附注射液治療可有效提高肺炎治愈率［5-6］。因此，本研究應用參附注射液輔助治療胸外科術后陽虛型重癥肺炎患者，觀察其對臨床療效及相關預后的影響?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：參照《中醫急診學》［7］風溫肺熱病陽虛型診斷標準，與《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》［8］重癥肺炎（院內獲得性）的診斷標準。（1）診斷標準：住院期間沒有接受有創機械通氣、未處于病原感染的潛伏期，而于入院48 h后新發生的肺炎。主要標準：胸部X線或CT顯示新出現或進展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影。次要標準：下列3種臨床癥狀中的2種或以上，可建立臨床診斷：①發熱，體溫＞38℃；②出現膿性氣道分泌物；③外周血白細胞計數＞10×109/L或＜4×109/L。（2）重癥診斷標準：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察、積極救治，并建議收住監護病房治療。主要標準：①氣管插管需要機械通氣；②感染性休克積極體液復蘇后仍需要血管活性藥物。次要標準：①呼吸頻率＞30次/min；②PaO2/FiO2＜250 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；③多肺葉浸潤；④意識障礙和（或）定向障礙；⑤血尿素氮≥7 mmol/L；⑥低血壓需要積極的液體復蘇。2）納入標準：病例入選需同時滿足下述4項：（1）符合重癥CAP的診斷標準；（2）住院期間行食管或肺手術后發生的肺炎；（3）年齡≥45歲及≤85歲，性別不限；（4）中醫證型為肺腎陽虛證或邪陷正脫證。主癥：喘息、氣促，氣短息弱，神志恍惚、煩躁、嗜睡，面色蒼白，大汗淋漓，四肢厥冷，脈微、細、疾促。3）排除標準：嚴重免疫抑制者；其他系統感染，如泌尿、消化道感染者；結核病患者；正在參加其他藥物臨床試驗者。4）終止標準：滿足下述任意1項即停止試驗：（1）嚴重不良事件，醫生判斷應停止臨床試驗者；（2）過程中出現急性心肌梗死或急性心衰，大面積腦梗死或腦出血、肺栓塞，急性腎衰竭等；（3）無繼續進行試驗的意愿，主動申請退出者。

1.2 臨床資料 選取江南大學附屬醫院醫院胸心外科2017年10月至2020年8月行食管癌或肺癌手術后并發重癥肺炎84例患者，隨機分為治療組與對照組，每組42例。試驗過程中治療組退出4例，對照組退出2例。對照組40例，男性29例，女性11例；食管癌26例，肺癌14例；年齡（63.61±12.32）歲；APACHEⅡ（18.88±5.03）分；BMI（22.75±3.88）kg/m2；有吸煙史者25例；合并腦梗死13例，心功能不全10例，Ⅱ型糖尿病3例；慢性腎功能不全4例。治療組38例，男性20例，女性18例；食管癌18例，肺癌20例；年齡（64.80±11.90）歲，APACHEⅡ（19.75±5.56）分；BMI（21.61±3.94）kg/m2；有吸煙史者17例；合并腦梗死9例，心功能不全8例，Ⅱ型糖尿病6例；慢性腎功能不全10例。統計最終完成的78例病例基線情況，發現兩組在年齡、性別、基礎病、危重癥評分方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組：治療以經驗性抗菌為主，再根據病原學結果精準調整抗生素，根據癥狀配合解痙平喘、稀釋痰液、免疫調節、抗炎、吸痰排痰、營養支持等，必要時予機械通氣、液體復蘇等。2）治療組：在對照組治療基礎上加用參附注射液［華潤三九（雅安）藥業有限公司，規格：10 mL/支，國藥準字Z51020664］，每日100 mL溶于5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注。每日1次，療程為7 d。

1.4 觀察指標 1）炎性感染指標。分別于治療前后抽取患者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液后置于-80℃環境保存待測；采用ELISA檢測白細胞（WBC）、超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），檢測儀器為美國VITORS-250多功能生化儀；采用ELISA檢測白細胞介素-6（IL-6），試劑盒購自上海依科賽生物制品有限公司；通過散射比濁法檢測血清淀粉樣蛋白（SAA）水平，試劑盒購自美國B&D公司；肝素結合蛋白（HBP）檢測采用中翰盛泰生物技術股份有限公司Jet-iStar3000全自動快速免疫分析系統。2）血氣分析。治療前后觀察動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數（PaO2/FiO2）、乳酸（Lac）。檢測儀器為美國GEM-Primier血氣分析儀。3）基礎生命體征。由護理人員在治療前與治療7 d后同一個時間點，患者平靜臥床狀態下測量記錄心率（HR）、呼吸頻率（RR）、平均動脈壓（MAP）。4）相關并發癥及機械通氣時間。治療過程中出現感染性休克、耐藥菌感染、氣管插管的情況以及總體的機械通氣時間。5）由重癥肺炎轉為普通肺炎情況。記錄7 d及7 d內患者由重癥肺炎轉化為普通肺炎的例數及由重轉輕的平均時間。6）安全性觀察。詳細記錄治療期間和治療相關的不良反應。

1.5 療效標準 根據患者的臨床癥狀及體征，比較中醫證候積分［9］、CPIS評分［10］變化情況，積分越高，情況越差。CPIS評分即臨床肺部感染評分，其評分指標涉及生命體征、實驗室檢查、影像學表現等多個方面，分值越高，感染越嚴重。療效評價標準參照文獻［11］執行，治愈：癥狀、體征消失，體溫、氧合正常，影像學病灶消失，感染指標正常。顯效：癥狀、體征明顯減輕，氧合情況、體溫基本正常，影像學明顯減輕，感染基本恢復。有效：癥狀、體征減輕，體溫正常、氧合情況基本正常，影像學病灶有減輕，感染指標好轉。無效：患者臨床癥狀未改善，影像學提示炎癥未見明顯吸收，感染指標未見降低或升高。

1.6 統計學處理 應用SPSS26.0統計軟件。定性指標以頻數、百分率描述，采用χ2檢驗，根據樣本量采取Fisher精確概率法或皮爾遜卡方。計量資料若符合正態分布的以（±s）表示，偏態資料以中位數（四分位間距）表示。定量資料符合正態分布用t檢驗，組內治療前后比較用配對樣本t檢驗，偏態分布用Mann-Whitney U秩和檢驗。生存分析以Kaplan-Meier法分析不同治療對7 d重癥肺炎轉輕率的影響，以Log Rank法比較組間差異，均為雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

試驗過程中共退出6例，其中治療組4例，對照組2例，均因患者病情過重而放棄治療或轉入ICU治療。

2.1 兩組炎癥感染指標比較 見表1。治療前，兩組WBC、CRP、PCT、IL-6、SAA、HBP差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組感染指標下降明顯，組內比較均有明顯差異（P＜0.05），并且治療組與對照組比較下降幅度更大，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組WBC、CRP、PCT、IL-6、SAA、HBP水平比較（±s）

表1 兩組WBC、CRP、PCT、IL-6、SAA、HBP水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時 間WBC（×109/L）PCT（μg/L）CRP（μg/L）IL-6（pg/mL）SAA（mg/L）HBP（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療組（n=38）對照組（n=40）20.89±3.61 7.42±2.09*△20.84±3.50 10.31±2.89*2.65±0.27 0.86±0.37*△2.64±0.29 1.72±0.37*90.66±9.66 71.24±8.47*△88.10±10.29 77.28±9.94*188.89±19.20 73.78±10.75*△194.18±12.39 81.78±8.82*327.45±24.92 151.22±43.75*△311.07±13.43 181.13±17.20*107.37±6.30 29.96±2.03*△108.17±6.72 44.53±12.15*

2.2 兩組血氣分析指標比較 見表2。治療前，兩組的 PaO2、PaCO2、氧合指數、Lac均無明顯差異（P＞0.05）。治療后PaO2、氧合指數升高明顯，PaCO2、Lac下降明顯，組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05），治療組與對照組比較，氧合指數升高幅度更大、Lac下降水平更多（P＜0.05），在PaO2、PaCO2方面，兩組無明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組血氣分析指標比較（±s）

表2 兩組血氣分析指標比較（±s）

組別治療組（n=38）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后PaO2（mmHg）58.79±5.54 66.32±3.04*58.93±5.40 63.95±2.34*PaCO2（mmHg）59.34±2.80 42.53±2.66*59.30±2.28 44.18±2.65*PaO2/FiO2 198.37±22.91 331.45±25.74*△190.83±16.02 290.20±18.09*Lac（mmol/L）2.55±0.58 0.57±0.30*△2.74±0.59 1.29±0.27*

2.3 兩組基礎生命體征比較 見表3。治療前，兩組HR、RR、MAP比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，各組HR、RR較前降低、MAP較前升高，差異具有統計學意義（P＜0.05），治療組與對照組比較MAP上升更加明顯（P＜0.05）。兩組在HR、RR方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組基礎生命體征比較（±s）

表3 兩組基礎生命體征比較（±s）

組別治療組（n=38）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后HR（次/min）97.68±17.17 76.95±14.30*100.18±14.02 78.15±15.07*RR（次/min）35.11±2.58 21.89±6.03*34.78±2.17 21.33±6.24*MAP（mmHg）77.21±1.29 88.16±3.72*△77.45±1.35 84.10±2.22*

2.4 兩組CPIS評分及中醫證候評分比較 見表4。治療前，兩組CPIS評分、中醫證候評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療7 d后，兩組CPIS、中醫證候評分均較前明顯降低，組內前后比較差異具有統計學意義（P＜0.05），治療組與對照組相比，在CPIS、中醫證候評分方面下降幅度更大，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表4 兩組CPIS評分及中醫證候評分比較（分，±s）

表4 兩組CPIS評分及中醫證候評分比較（分，±s）

組別治療組（n=38）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后CPIS評分7.99±0.21 1.79±0.15*△7.97±0.21 2.37±0.20*中醫證候評分發熱2.58±0.19 0.81±0.51*△2.62±0.19 1.67±0.20*咳嗽2.55±0.18 0.92±0.46*△2.56±0.18 1.55±0.19*痰壅2.51±0.18 0.78±0.42*△2.55±0.20 1.55±0.23*氣促2.51±0.19 1.02±0.47*△2.51±0.20 1.57±0.13*汗出2.53±0.19 0.82±0.46*△2.50±0.19 1.56±0.17*肢冷2.55±0.19 0.93±0.49*△2.57±0.18 1.47±0.34*

2.5 兩組并發癥及機械通氣時間比較 見表5。治療7 d后，在此過程中，治療組機械通氣時間明顯短于對照組（P＜0.05），治療組發生感染性休克、耐藥菌感染、氣管插管的比例明顯低于對照組，雖然差異無統計學意義（P＞0.05），但總體上仍可以反映參附注射液輔助治療可減少并發癥發生，縮短機械通氣時間。

表5 兩組并發癥及機械通氣時間比較

2.6 兩組重癥肺炎轉為普通肺炎情況比較 見表6。治療組由重癥肺炎轉為普通肺炎的比例明顯高于對照組，轉化時間明顯短于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.01）。

表6 兩組重癥肺炎轉普通肺炎情況比較（d）

2.7 兩組臨床療效比較 見表7。治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表7 兩組臨床療效比較（n）

3 討論

胸外科手術，尤其食管癌及肺癌手術患者，術后極易出現肺部感染，主要原因包括以下方面：1）麻醉插管+呼吸機使用、術中對肺組織及支氣管的刺激、術后廣譜抗菌藥物的不合理使用等［6］；2）開胸術后疼痛影響咳嗽和排痰能力，增加感染的風險；3）術中喉返神經損傷，吞咽功能受損，易誤吸感染；4）同時腫瘤患者合并高齡、營養狀況及抵抗力低下，也是重癥肺炎的危險因素［12-13］。

本研究發現，參附注射液輔助治療重癥肺炎（陽虛證）療效明顯，可快速降低炎癥感染，不僅針對經典的WBC、PCT、CRP具有意義，還對IL-6、SAA及HBP等新型炎癥指標具有影響［14］，促進影像學炎癥浸潤的吸收，改善通氣血流比與微循環，促進氧合及呼吸的恢復，以此可加速臨床重癥肺炎癥狀的恢復，穩定HR、RR及MAP，最終促進重癥肺炎向輕型、普通型肺炎的轉化，有利于病患的遠期預后。

中醫學認為，胸外科腫瘤患者多為陽虛寒凝之體質，相關胸外科術后，氣血經脈易損，胸陽宗氣受挫，心肺上焦之氣順降失常，肺之肅降失調，津液難布，痰濕內生，最終易成心陽氣虛、濁陰不散之狀，出現陽虛型的重癥肺炎。參附注射液由人參、附子組成，人參在《神農本草經》中便有記載“主補五臟……除邪氣”，后世《本草綱目》同樣記載“治男婦一切虛證”。獨參湯更是古代厥脫急救的首選之方，可大補元氣，回陽救逆。而附子在《醫學啟源》云“去臟腑沉寒；補助陽氣不足”，《本草綱目》明確指出“治三陰傷寒……暴瀉脫陽”，后世醫家評價附子為“引補氣藥行十二經，以追復散之元陽”。在傷寒論少陰病主方四逆湯的基礎上，以參附湯治療陽虛氣喘、自汗氣短，更是反映參附注射液對于陽虛、氣虛型各類病證均有良好的療效。而現代研究也發現其包含32種人參皂苷、6種烏頭類生物堿和14種有機酸［15］。人參皂苷具有舒張外周血管、減輕再灌注損傷、保護免疫細胞、保護臟器細胞的作用，附子生物堿具有顯著的強心和抗炎的作用。兩種藥效物質協同增效，具有顯著的心保護、腦保護、肺保護以及免疫調節等作用。研究發現［6］，參附注射液能夠拮抗細菌內毒素及炎癥因子的過度釋放，使促炎因子和抗炎因子達到平衡，防止過度炎性反應的作用。與本研究結果類似，同時本研究也發現參附注射液可明顯改善氧合［16］，可能與通過抑制NO的產生，清除氧自由基，改善肺毛細血管的通透性［17］，降低肺毛細血管的滲漏相關。

但本研究也存在明顯不足，單中心的小樣本研究，并且觀察期不長，基礎結果存在一定的偏倚，同時患者基礎腫瘤的嚴重程度與分型不同術式選擇、手術時長、失血量等不同，并且具體的原發病微生物也存在一定的不同，可能會對研究結果會造成一定的影響，這需要在今后多中心、大樣本的遠期研究觀察中去優化，同時針對研究的細節不斷優化，對于相關機制也需要更加深入的研究。

總之，本研究發現對于胸外科手術后并發重癥肺炎（陽虛證）的患者，在進行西醫綜合治療的基礎上聯合應用參附注射液，可以明顯提高治愈率，促進遠期預后。