參附注射液治療膿毒癥導致的應激性心肌病的回顧性研究

陳 治 崔 娜 劉宏祥 于占彪 陳 寧

（河北大學附屬醫院，河北 保定 071000）

應激性心肌病又名Tako-tsubo心肌病、心碎綜合征，可基于多種病因，包括精神刺激、軀體應激誘發的心臟功能障礙。本病由日本學者1990年首次報道。入住ICU患者應激性心肌病多為膿毒癥休克導致。膿毒癥休克患者均會出現嚴重的低血壓，部分患者會出現心肌損傷，心肌抑制。而應激性心肌病是膿毒癥休克常見的嚴重并發癥之一，也是影響膿毒癥休克預后的關鍵和重要因素［1］。指南推薦可應用多巴酚丁胺及左西孟旦強心治療［2］。但治療過程中患者仍然會出現頑固性低血壓，需要大劑量去甲腎上腺素維持血壓。膿毒癥休克可屬于中醫學“厥證”“脫證”范疇，以陽氣暴脫證最為常見，臨床治以回陽救逆、益氣固脫。本研究通過回顧性隊列方法，對比左西孟旦聯合參附注射液與常規單獨應用左西孟旦治療以膿毒癥為主要原因的應激性心肌病的各項臨床指標差異，明確參附注射液在此類心肌病治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：參考2018年歐洲心臟病學會心衰協會Takotsubo綜合征工作組聲明中的應激性心肌病診斷標準［3］；中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］心腎陽虛證診斷。納入標準：符合上述診斷標準；轉入ICU、膿毒癥診斷明確；心電圖、心臟超聲或冠脈造影符合應激性心肌病診斷；知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：未規范用藥及放棄治療的患者、明確心肌梗死患者，心肌炎患者及嗜鉻細胞瘤患者。

1.2 臨床資料 研究對象為2018年2月至2020年3月在河北大學附屬醫院ICU住院治療且明確診斷應激性心肌病的患者，篩選出曾應用左西孟旦或左西孟旦聯合參附注射液的患者，共136例。按照治療方法分為兩組。其中參附組74例，男性34例，女性40例；平均年齡（62.58±18.33）歲；急性生理與慢性健康狀況（APACHEⅡ）［5］評分（19.50±13.09）分；病原學G+球菌感染8例，G-桿菌感染66例；重癥肺炎23例，腹腔內感染31例，泌尿系感染7例，血流感染13例。對照組62例，男性39例，女性23例；平均年齡（57.92±13.28）歲；APACHEⅡ評分（17.41±12.47）分；病原學G+球菌感染7例，G-桿菌感染55例；重癥肺炎22例，腹腔內感染24例，泌尿系感染6例，血流感染10例。兩組性別、年齡分布、APACHEⅡ評分、病菌感染等臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均按照膿毒癥指南［6］30 mL/kg進行了液體復蘇、抗感染等治療。調取病歷記錄的各項臨床指標。對照組在西醫常規治療的基礎上聯合左西孟旦（成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準字H20110104）治療，左西孟旦按0.1 μg/（kg·min）的標準維持劑量靜脈泵入，1 h后調整為0.2 μg/（kg·min）。參附組在對照組治療基礎上加服參附注射液（華潤三九雅安藥業有限公司，國藥準字Z51020664），每次100 mL，每12小時1次。

1.4 觀察指標 回顧臨床數據：兩組患者的性別、年齡、急性生理與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分、低血壓持續時間、去甲腎上腺素用量、ICU住院時間、機械通氣時間、心臟功能相關的指標、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、心指數（CI）、患者28 h死亡率。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，計數資料采用χ2檢驗，檢驗標準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后CI、CTnI水平、腎上腺素用量、低血壓維持時間比較 見表1，表2。治療期間兩組去甲腎上腺素用藥總量、低血壓維持時間差異顯著（P＜0.05）。CI和cTnI治療前兩組數據對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），每組治療后指標均有改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后CI、cTnI水平比較（±s）

表1 兩組治療前后CI、cTnI水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別參附組（n=74）對照組（n=62）時間治療前治療后治療前治療后CI［L/（min·m2）］1.92±0.76 2.89±0.68*△2.11±0.64 2.67±0.59*cTnI（ng/mL）3.14±0.63 0.13±0.32*△2.96±0.82 0.27±0.45*

表2 兩組治療前后腎上腺素用藥總量、低血壓維持時間比較（±s）

表2 兩組治療前后腎上腺素用藥總量、低血壓維持時間比較（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05。下同。

組別參附組對照組n 74 62腎上腺素用藥總量（mg/kg）15.57±6.08△13.44±5.19低血壓維持時間（h）71.05±16.55△65.53±15.51

2.2 兩組預后比較 見表3。兩組ICU住院時間以及28 d病死率比較，無明顯差異（P＞0.05），但機械通氣時間差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組預后比較（±s）

表3 兩組預后比較（±s）

組別參附組對照組n 74 62機械通氣時間（h）64.56±25.12△76.53±26.30 ICU住院時間（d）13.11±5.61 14.62±7.82 28 d病死率［n（%）］8（10.81）9（14.52）

3 討論

應激性心肌病最初被認為是一種良性的心肌疾病，因為其造成的心力衰竭是可逆的，而且其臨床病程具有自限性的特點［7］，但經過越來越多臨床的實踐，認為應激性心肌病常與嚴重原發病相關，如感染中毒性休克、嚴重的精神、軀體創傷等。由于對這一疾病病理生理的逐漸明晰，疾病結構的逐年改變，應激性心肌病發病率處于上升趨勢，成為ICU常見的疾病之一［8］，其中膿毒癥為ICU患者應激性心肌病的主要致病因素［9］。膿毒癥休克合并應激性心肌病可明顯增加膿毒癥患者的病死率［10］。患者出現心肌酶肌鈣蛋白升高，超聲提示心肌彌漫性運動減低，血流動力學提示CI下降等。其發病機制錯綜復雜，其中包括導致心肌抑制外源性因素，還包括心肌的自身因素［11］。參附注射液的活性成分為人參皂苷和烏頭堿，有研究表明其可顯著降低心肌細胞膜的Na+-K+-ATP酶活性，代償性地促進Na+-Ca2+交換，使Ca2+內流增加，并能增強心肌收縮力。烏頭堿同樣是正性心肌作用，降低心肌耗氧量，拮抗毒素的毒性［12］。左西孟旦是Ca2+增敏劑，增加心肌收縮蛋白Ca2+的敏感性，增強心肌收縮力。在此項研究中，起到了聯合或協同作用。

膿毒癥休克屬于中醫“厥證”“脫證”范疇，病因病機主要為氣機逆亂，升降失調，氣血陰陽不相順接，治療時應給予回陽救逆、益氣固脫。參附注射液源于參附湯，由人參、附片提取制成的中成藥注射劑，具有益氣溫陽、以化寒飲、振奮心陽、回陽救逆、益氣固脫、溫通心脈的多重作用，臨床主要用于陽氣暴脫的厥脫證（感染性、心源性、失血性、失液性休克等），成為治療休克的經驗性一線用藥［13］。近幾年蘇斌杰等［14-15］研究左西孟旦治療膿毒癥休克，應用治療應激性心肌病，有利于改善患者心肌損傷及心肌抑制，有利于穩定患者的血流動力學，縮短機械通氣時間及ICU住院時間，且對肝腎功能無明顯影響，對膿毒臟休克患者的治療有積極作用，但對總體生存率無影響。2018年賴志珍等［16］研究發現在多巴酚丁胺的基礎上加用參附注射液可改善膿毒性休克低心排患者的血流動力學狀態，提高SVI（每搏量指數）、CI（心輸出指數）、MAP（平均動脈壓）水平，可減輕膿毒性休克患者的心肌損傷、降低血中乳酸水平。但是研究同時發現，參附注射液的應用不能縮短患者機械通氣時間以及ICU住院時間，對28 d病死率也無改善。近幾年研究者均著眼于參附注射液對急性或慢性心力衰竭患者的強心作用［17］，通過Ca2+內流增加，增強心肌收縮力，降低心肌耗氧改善患者心功能。同時研究者亦著眼于左西孟旦Ca2+增敏劑作用，達到強心作用。但是對于膿毒癥休克患者出現應激性心肌病，參附聯合左西孟旦治療膿毒癥休克應激性心肌病低血壓的研究很少。

因本院每年收治大量膿毒癥、膿毒癥休克患者，這些患者均伴有低血壓，化驗結果及超聲提示患者出現應激性心肌病。患者往往因心功能差不能脫離呼吸機，不能轉出ICU。且因患者出現應激性心肌病后易被誤診為急性心肌梗死，但應激性心肌病為可逆性疾病，患者經治療后絕大部分好轉。故盡早改善患者心功能，穩定血流動力學后可促使患者早日康復，早期拔出氣管插管，轉出ICU。經兩組患者回顧性研究，我們發現試驗組采用參附注射液聯合左西孟旦治療患者，升壓藥應用時間縮短，升壓藥總劑量少，能提高患者CI，快速改善心功能，縮短機械通氣時間，這些指標均有顯著差異。但并未縮短在ICU住院時間，對病死率的影響差異無統計學意義。本研究局限性：單中心、ICU住院患者臨床數據，未包含心內科及其他科室確診患者；患者病情危重、復雜、混雜因素多。后續我們可聯合多中心，應用臨床RCT試驗研究，進一步驗證參附注射液對膿毒血癥造成的應激性心肌病的治療效果。