芪歸銀顆粒治療膿毒癥急性腎損傷患者的臨床研究*

狄浩然 王曉鵬 梁立新 盧幼然 郭玉紅 段美麗 劉清泉△

（1.北京中醫醫院順義醫院，北京 101300；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；3.首都醫科大學附屬北京友誼醫院，北京 100050）

膿毒癥（Sepsis）是感染引起失調的宿主反應導致危及生命的器官功能障礙［1］，是全球急診和ICU最常見的疾病之一，也是目前導致臨床危重患者死亡的最主要原因之一。膿毒癥的發病機制涵蓋了非常繁雜的病理生理過程，而大多數危重患者都會發生多器官功能障礙綜合征（MODS），其中腎臟是最常受累的器官之一［2］。急性腎損傷（AKI）是指腎功能突然下降，但病程在3個月以內的一組臨床綜合征［3］。膿毒癥是引起AKI最常見的原因，又叫作膿毒癥AKI。嚴重膿毒癥患者并發AKI的比率更高，且患者的預后更加不良。因此積極保護腎臟能有效降低膿毒癥患者的發病率及死亡率。“集束化治療”方案和抗生素的應用使得人類在對抗膿毒癥的過程中取得了巨大的進步，但仍然不能阻止患者的臨床轉歸，致死率依然居高不下［4］。近年來，芪歸銀顆粒治療膿毒癥、降低膿毒癥病死率的研究取得了一定進展［5-7］。本研究是既往研究的延續和深入，意在評價芪歸銀顆粒對膿毒癥AKI患者的干預作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：同時符合2016年Sepsis3.0診斷標準［1］和2012年急性腎損傷KDIGO標準［8］；年齡18～80歲，經實驗醫院醫學倫理委員會批準；簽署知情同意書。排除標準：腎功能衰竭終末期（依賴透析）者；嚴重慢性肝功能不全（Child-Pugh分級C級）終末期者；存在治療局限性決定的患者（如：不同意氣管插管、機械通氣、心肺復蘇或血濾、透析）者；體質量＞135 kg者；妊娠患者；惡性腫瘤患者；8個月內接受過免疫調節劑或免疫系統疾病者；出血史患者；治療時間未到48 h死亡或入院48 h內自動出院者。

1.2 臨床資料 選擇2017年至2019年期間在首都醫科大學附屬北京中醫醫院、北京中醫醫院順義醫院、首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的膿毒癥AKI患者60例，采用隨機數字表法分為治療組與對照組各30例。治療組男性24例，女性6例；平均年齡（64.50±14.78）歲；按《中醫臨床診療術語·證候部分》辨證分型為實證8例，虛證10例，虛實夾雜證12例；平均體質量指數（BMI）（27.22±7.39）kg/m2；急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分（24.51±5.02）分；全身感染相關器官功能衰竭（SOFA）評分（8.73±4.09）分；需要連續性腎臟替代治療（CRRT）患者12例。對照組男性22例，女性8例；平均年齡（63.36±14.57）歲；BMI（25.12±4.68）kg/m2；APACHEⅡ評分（24.88±6.45）分；SOFA評分（9.64±4.03）分，需要CRRT患者15例。兩組年齡、性別及病情嚴重程度等臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 本研究采用前瞻性、隨機對照試驗設計。對照組按照《2016膿毒癥與感染性休克治療國際指南》［1］中常規治療方法。治療組在對照組基礎上予芪歸銀顆粒（藥材來源于康仁堂藥業有限公司，由北京市衛生局臨床藥學研究所統一制備，藥物組成：生黃芪、當歸、金銀花、虎杖、青蒿），沖服，早晚各100 mL，每日1劑。兩組療程均為7 d。7 d后兩組均繼續基礎治療。

1.4 觀察指標 所有的數據均來自患者在院治療期間的病歷記錄，包括入院記錄、出院記錄、每日病程記錄、醫囑，化驗數據，護理記錄單。觀察患者入組時性別、年齡、BMI、既往疾病、感染部位、病例納入當日APACHEⅡ評分、SOFA評分、需要CRRT患者例數，腎損傷相關指標如血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、24 h尿量、24 h出入量、CRRT患者進行CRRT的天數；并對患者入組后第1、3、7天的以上生化指標的數值進行記錄。由于該病目前尚缺乏統一療效標準，本研究擬定主要療效評價指標為血清BUN、SCr。次要療效評價指標為28 d死亡率、ICU平均住院日、24 h尿量、腎損傷恢復率（腎功能恢復的標準指血肌酐值恢復正常或降至基線水平的±10%，或血肌酐雖未恢復但入組治療期間擺脫CRRT）。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，均數之間采用t檢驗進行對比分析；偏態分布的計量資料則用中位數、四分位數間距表示，采用非參數檢驗。針對兩組樣本計數資料應用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腎損傷血清生物標志物水平比較 見表1。兩組患者治療后SCr及BUN均較治療前均呈下降趨勢；治療組第3天SCr水平明顯低于對照組（P＜0.05），兩組患者BUN在治療后第3天及第7天差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后腎損傷血清生物標志物水平比較（±s）

表1 兩組治療前后腎損傷血清生物標志物水平比較（±s）

注：與對照組同期比較，△P＜0.05。

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療3 d后治療7 d后治療前治療3 d后治療7 d后SCr（μmol/L）258.84±178.14 159.13±69.38△109.79±62.13 389.55±286.74 217.35±106.69 160.11±80.06 BUN（mmol/L）14.72±4.95 11.53±3.89 9.76±4.28 21.08±9.88 12.97±8.91 10.21±5.75

2.2 兩組治療前后24 h尿量比較 見表2。臨床需要CRRT患者一般存在少尿或無尿的情況，行CRRT治療能夠一定程度改善患者尿量，影響兩組患者進行比較，故分別分析兩組患者中非CRRT患者的尿量變化以及需要CRRT患者的尿量變化。兩組非CRRT患者治療第3天24 h尿量均呈明顯上升（P＜0.05）。兩組中需要CRRT的患者治療第3天及第7天24 h尿量之間無明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后24 h尿量比較（mL，±s）

表2 兩組治療前后24 h尿量比較（mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別治療組對照組時間非CRRT者CRRT者非CRRT者CRRT者n 18 12 15 15治療前1 795.20±866.17 592.50±902.29 2 116.62±897.19 503.63±640.98治療第3天2 301.15±294.97*633.09±801.16 2 297.38±816.22*797.50±996.74治療第7天2 190.17±572.04*602.38±683.77 2 019.71±523.32*748.23±690.08

2.3 兩組血濾時間、住ICU天數比較 治療組需要血液濾過的患者為12例，對照組15例。治療組患者在ICU住院期間血濾的天數（7.90±3.04）d，明顯低于對照組（15.20±9.65）d（P＜0.05）。治療組患者在ICU住院時間為（16.29±11.95）d，對照組為（18.33±12.71）d，兩組無明顯差異（P＞0.05）。

2.4 兩組腎損傷恢復情況、28 d死亡情況比較 見表3。治療7 d后，治療組腎損傷恢率顯著高于對照組（P＜0.05）；28 d死亡率差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組腎損傷恢復情況、28 d死亡情況比較［n（%）］

2.5 治療組不同中醫證型患者治療前后SCr水平的比較 見表4。各證型組患者的SCr整體呈下降趨勢，其中治療第3天虛實夾雜證組患者SCr水平較實證組、虛證組低（P＜0.05），其余組間比較第3天、第7天差異均無統計學意義（P＞0.05），說明芪歸銀治療虛實夾雜證的膿毒癥AKI患者能更有效降低SCr水平。

表4 治療組不同中醫證型治療前后SCr水平比較（μmol/L，±s）

表4 治療組不同中醫證型治療前后SCr水平比較（μmol/L，±s）

注：與實證比較，△P＜0.05；與虛證比較，▲P＜0.05。

證型虛實夾雜證實證虛證n 12 8 10治療前282.75±232.18 250.34±69.98 266.16±166.94治療第3天151.03±30.14△▲191.68±119.22 157.18±72.57治療第7天109.77±51.01 90.26±33.29 103.72±56.51

3 討論

隨著膿毒癥診斷標準的不斷更新，醫學家們對膿毒癥的認識越來越深入，現代醫學主要應用“集束化治療”方案和抗生素治療，但其致死率依然居高不下［4］。尋求中醫藥方法參與膿毒癥AKI的治療成為臨床上的迫切需要。何煌舟等提出中醫辨證治療能夠較早地阻斷膿毒癥的發展，其作用機制可能與調控機體炎癥反應有關［9］。宋軼群等在相關研究中也指出，中醫辨證論治膿毒癥能明顯改善其臨床療效［10］。多項研究表明，中醫藥對于膿毒癥AKI患者的炎性遞質、免疫功能及臨床療效具有一定的影響［11-15］。“邪之所湊，其氣必虛”，膿毒癥AKI發病的始動環節是正氣不足。本文通信作者劉清泉教授通過大量臨床觀察，提出該病病機為“正虛毒損，瘀滯絡脈”，因“正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發”而發病［16］。芪歸銀顆粒是其針對細菌感染性疾病的基本病機所創之方，以扶正透邪為治療大法，臨床應用于感染性疾病及膿毒癥的治療。該方以《內外傷辨惑論》的當歸補血湯加味，諸藥合用補而不膩，既能給邪以出路，又可益氣養血，透邪外出。于小杰等［6］對芪歸銀方中所含169種化學成分及其藥物活性進行歸類總結，其中黃酮類最多，其藥物活性主要為抗炎、消毒、殺菌、抗氧化、抗癌等。但目前尚缺乏高級別臨床實驗提供循證醫學證據，本實驗設計目的是為其提供臨床應用依據。

近幾十年來，SCr濃度和尿量始終作為急性腎損傷診斷標準中的重要指標，其動態變化能夠體現腎臟的損傷情況。國外一項研究指出［2］，SCr每上升0.3 mg/dL即可使死亡率上升4.1倍。在本研究中，治療后兩組患者的SCr及BUN水平均較治療前有所下降，芪歸銀治療組SCr下降在治療后第3天明顯低于對照組，說明芪歸銀顆粒能夠更快地降低膿毒癥AKI患者的SCr水平。CRRT作為ICU中治療和預防膿毒癥AKI的重要手段，具有清除循環中的炎性介質與內毒素和消除組織水腫的作用。兩組非CRRT患者治療第3天尿量均呈明顯上升，且芪歸銀治療組提升的尿量高于對照組。而對兩組中需要行CRRT的患者住院期間血濾的天數進行比較，對照組明顯低于對照組。這說明芪歸銀能夠更快地提高不需要CRRT患者的尿量，而對需要CRRT的患者，芪歸銀能夠有效減少其血濾時間。且芪歸銀治療膿毒癥AKI患者能夠提高其腎損傷恢復率。膿毒癥患者發生AKI的概率非常高，且一旦發生，死亡率極高。本研究中兩組患者在ICU住院時間及28 d死亡率進行比較，差異無統計學意義，說明膿毒癥AKI患者最終死亡率相當高，應用芪歸銀顆粒治療膿毒癥AKI患者時，并不能減少其在ICU的住院天數及28 d死亡率。但由于本研究樣本量較少，如開展多中心前瞻性研究，也許可以得出更具說服力的陽性結果。

辨證論治是中醫學獨特的理論體系，根據患者的證候進行對證治療。我們將芪歸銀治療組30例患者進行虛實辨證，分為實證組、虛證組和虛實夾雜證組。結果顯示各證型組患者的血肌酐整體呈下降趨勢，其中治療第3天虛實夾雜證患者肌酐水平較實證、虛證均偏低。說明芪歸銀顆粒治療膿毒癥AKI各證型患者均有效果，而對于虛實夾雜證的患者能更有效降低SCr水平。芪歸銀顆粒中黃芪益氣固表，當歸活血補血，配合黃芪能夠使氣血相生，銀花清熱解毒、透熱轉氣，與當歸相配伍治療瘀毒互結，青蒿透邪外出，虎杖清熱并可活血散瘀，防止熱與血結，全方攻補兼施，既能扶正又可祛邪，故而可解釋其針對虛實夾雜證之患者效果更好。

綜上所述，芪歸銀顆粒能夠降低膿毒癥AKI患者的血清肌酐水平，提高膿毒癥AKI患者的腎損傷恢復率，對于需要行CRRT的膿毒癥患者，芪歸銀顆粒能夠明顯降低其進行CRRT的時間；對于不需要CRRT的膿毒癥AKI患者，芪歸銀顆粒能夠較早提高其24 h尿量。但由于膿毒癥炎性反應一旦啟動，多臟器功能的受損呈現“瀑布樣反應”，其他臟器的損傷出現不可控的進展，可能導致芪歸銀顆粒對膿毒癥AKI患者的ICU住院時間及28 d致死率沒有影響，無法改善患者預后。芪歸銀顆粒在降低血肌酐水平方面，對虛實夾雜證患者療效最為顯著。本研究為今后研究中醫藥治療膿毒癥AKI提供了重要的參考和依據，為研開發新的防治膿毒癥AKI中藥復合制劑提供了新的思路。