類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥1例☆

雷曉陽 于云莉 周夢潔 賀電

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一種腦橋小腦病變主導的腦脊髓炎癥，2010年首次報告[1]，以其病灶在增強掃描后呈現出點狀及結節狀強化為特征，對激素治療反應良好[2]。既往對該病多以個案形式描述，近年來對其認識逐漸加深，但因缺少特異的生物學標志物，明確診斷仍要依靠病理。現報告1例復發后對激素治療反應不佳，通過病理診斷的CLIPPERS。

1 臨床資料

患者，男，24歲，因“行走不穩、言語不清2年”于2019年2月入院。2年前患者無明顯誘因出現行走不穩，伴言語不清、語速緩慢，并有下肢不自主抖動，無發熱、惡心嘔吐、視力下降、視物重影、肢體麻木無力等癥狀。就診于貴州某醫院診斷為小腦炎，給予大劑量甲潑尼龍治療后癥狀好轉，但患者在出院后未遵醫囑維持激素口服。此次入院2個月前上述癥狀再發，病前無發熱、腹瀉等前驅表現，近期體質量無明顯下降。既往存在近10年夜間視物不清，未就醫治療，余病史無特殊。

入院內科系統查體未見口腔及生殖器潰瘍，未見結節性紅斑等皮膚改變，淺表淋巴結未觸及腫大。神經系統查體：神志清楚，語速緩慢，高級認知功能正常。雙瞳等圓等大，直徑約4.0 mm，光反射靈敏，左眼外展受限，雙眼向左注視時存在水平方向眼震。雙眼周邊視野缺損，右眼視力0.08，左眼視力0.3。眼底檢查見雙眼視盤邊界清、色蒼白，血管走行僵直，動靜脈管腔均變細，視盤周邊及后極部可見大片萎縮灶，視網膜變薄，見下方脈絡膜血管，周邊視網膜可見骨樣細胞色素沉著，網膜平伏，黃斑中心凹反光未見。雙側額紋對稱，右側鼻唇溝變淺，示齒時口角左偏，雙側咽反射正常，伸舌左偏。雙上肢肌張力適中，雙下肢肌張力增高，四肢肌力5級。感覺檢查未見異常。雙側指指、指鼻不準，左側跟膝脛試驗不準，痙攣步態，一字步不穩，Romberg’s征 （-）。雙上肢腱反射正常，雙下肢膝反射（++++），踝陣攣（+）。雙下肢 Babinski’s征（+）、Chaddock’s征（+），其余病理等位征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、電解質、維生素 B12、葉酸及甲狀腺激素水平正常，血清梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒抗體、ANA抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、甲狀腺抗體結果正常，血清AQP4-IgG抗體、MOG-IgG抗體陰性，促甲狀腺激素4.610 mIU/L↑（參考值：0.270～4.200 mIU/L），維生素 D 12.43 ng/mL↓（參考值：30～70 ng/mL）。腰椎穿刺測得顱內壓力112 mmH2O，腦脊液清亮透明，細胞數、蛋白、葡萄糖水平正常，抗酸染色、墨汁染色陰性，血清及腦脊液中未見寡克隆區帶。頭顱MRI平掃顯示T2/FLAIR序列雙側小腦半球高信號，增強掃描可見病灶呈點狀、結節狀強化（圖1），磁共振彌散加權成像及血管成像未見異常，頸椎MRI平掃及增強掃描未見異常，胸部CT未見異常。

給予甲潑尼龍250 mg/d治療，5 d后減量至120 mg，但癥狀未有改善。經患者及家屬同意后對小腦病灶進行活檢，病理結果見血管周圍淋巴細胞浸潤，免疫組化顯示以CD3+、CD4+T 淋巴細胞為主， 伴少量 CD8+、CD5+、CD20+細胞，未見血管炎、淋巴瘤、淋巴瘤肉芽腫等疾病病理特征（圖2）。根據患者的臨床表現、磁共振增強掃描所示病灶強化特點、血管旁淋巴細胞炎癥病理改變，以及對其他疾病進行排除，診斷為CLIPPERS。重新給予甲潑尼龍500 mg/d靜脈輸注治療，逐漸減量至甲潑尼龍片40 mg/d口服，患者行走不穩有所改善，言語不清癥狀無明顯緩解。針對眼科檢查所見異常，考慮視網膜色素變性。院外繼續口服甲潑尼龍片，每周減1片。出院后3個月復查頭顱MRI病灶消失（圖1），隨訪至今患者病情未復發，但已自行停藥，行走不穩較前無變化，言語不清癥狀已基本恢復。

圖1 治療前后頭顱磁共振平掃及增強掃描 治療前T2/FLAIR序列顯示雙側小腦半球高信號（A、B箭頭指示處），增強掃描見雙側小腦半球病灶呈點狀、結節狀強化（C圖箭頭所示點狀強化、D圖箭頭所示結節狀強化）。3個月后復查T2/FLAIR序列可見雙側小腦病灶消失（E、F），增強掃描未見先前強化病灶（G、H），高信號處為活檢部位。

圖2 雙側小腦組織活檢結果 HE染色見血管旁大量淋巴細胞浸潤（A、B），免疫組化顯示：大量CD3+T淋巴細胞（C、E）；多量CD4+T淋巴細胞（F）；少量 CD8+T 淋巴細胞（G）；少量 CD20+B 淋巴細胞（D、H）。A、C、D 為同一視野，B、E、F、G、H 為同一視野。

2 討論

CLIPPERS是一種腦干受累為主的腦脊髓炎，臨床多表現為小腦腦干綜合征，隨著報道的增加，其疾病譜也在不斷擴展，但核心癥狀仍以橋腦及小腦病變所致。該疾病因其獨特的影像學特點為人所識，增強掃描表現為腦橋、橋臂及小腦的點狀、結節狀強化，稱為“胡椒鹽”征[2]。病理學特點為血管旁和腦實質的密集的淋巴細胞炎性浸潤，主要集中在血管旁區域，白質與灰質均可累及，以T淋巴細胞浸潤為主（CD4+＞CD8+），無髓鞘丟失或存在局部繼發的髓鞘丟失[3]。對于CLIPPERS的治療，在診斷明確之后應盡早進行甲潑尼龍沖擊，隨后改為潑尼松1 mg/（kg·d）口服，文獻報道免疫球蛋白、環磷酰胺不能改善急性期癥狀。在后續的治療后，應盡早加用替代激素的藥物，如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等，在免疫抑制劑起效前，應將潑尼松劑量維持在每天20 mg以上以防復發[2]。由于該病的文獻報道基本為個案形式，無高質量臨床研究評估用藥療程及復發風險，藥物使用時間仍不能確定。

距離首次提出CLIPPERS已有10年，不少病例報告對診斷標準提出了挑戰，部分先前經病理確診病例在隨訪過程中出現向其他疾病的轉變[4-6]，但目前CLIPPERS的發病機制仍不清楚。部分病例發展為淋巴瘤等惡性疾病，因此有學者提出該病的病因可能與腫瘤及副腫瘤相關；也有案例報道CLIPPERS發生在接種流感疫苗之后，T淋巴細胞主導的病理改變和對免疫治療敏感也提示可能的免疫性炎癥病因[2]。由于缺乏明確的生物學標志物，CLIPPERS到底是一類全新的疾病實體還是被涵蓋在其他疾病中的綜合征仍然沒有定論。

本例CLIPPERS臨床主要表現為小腦癥狀，影像學可見雙側小腦半球病灶呈點狀及結節狀強化，首次發病經過激素治療后癥狀好轉，但未堅持長期治療，癥狀再發，呈復發-緩解病程。但此次復發后對激素治療反應不佳，為排除其他惡性疾病的可能，進行了腦組織活檢[7]，病理結果顯示血管旁CD3+、CD4+為主的T淋巴細胞浸潤，符合CLIPPERS病理特點，經激素治療后復查MRI顯示病灶消失。

綜上所述，本文報告了1例復發后對激素治療反應不佳，進行腦組織活檢明確診斷為CLIPPERS的患者。經過激素沖擊治療后患者癥狀得到部分恢復，但現已自行停用口服藥物，目前病情平穩。此后的隨訪至關重要，如前所述，在有疾病復發風險的同時，應警惕惡性疾病的發生。