CHRND基因突變所致慢通道先天性肌無力綜合征一家系

林慧婷 張月琪 張艷 譚金玉 曾文雙

先天性肌無力綜合征 （congenital myasthenic syndromes，CMS）是一大組由于基因缺陷導致神經肌肉接頭形成、結構維持與功能異常的罕見遺傳疾病[1]。其中，慢通道綜合征是由于突觸后膜乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor,AChR）錯義突變導致AChR離子通道持續過度開放或開放延遲的疾病，是先天性肌無力綜合征中唯一呈常染色體顯性遺傳的疾病。本文報告1個由CHRND基因突變所致慢通道先天性肌無力綜合征的家系，分析其臨床表現、電生理檢查所見、肌肉病理改變和基因突變及隨訪治療情況。經文獻檢索，未見國內外相關報告，有望提高對這一特殊類型CMS的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料先證者男性（III 2），19歲，因“眼瞼下垂、四肢無力十余年”于2019年7月就診于香港大學深圳醫院神經內科。患者自小學時期開始出現左側眼瞼下垂及四肢無力，運動后無力癥狀加重，休息后可緩解。上述癥狀緩慢進展，平素步行數百米即需休息，無法上體育課，間斷出現四肢無力突然加重，表現為活動時突發無力跌倒，不能自行站起，休息后可緩解。病程無明顯視物重影、呼吸困難、胸悶氣促、肌肉疼痛或肌肉萎縮。既往史與家族史：胎兒發育期間正常，生長發育里程碑正常。智能發育正常。

家族中母親（II 4）、兩個舅舅（II 2，II 3）及一個舅舅的兒子（III 1）有類似病史，母親自16歲起開始出現四肢乏力、眼瞼下垂、眼球活動障礙。兩個舅舅及其中一個舅舅的兒子表現為四肢乏力，運動后加重，上三層樓需休息。自訴外婆有無力癥狀，具體不詳。否認近親結婚。先證者家系圖見圖1。

圖1 家系圖表示先證者（III 2）。

1.2 體格檢查發育正常，體型正常。心肺查體無異常。四肢關節及脊柱未見畸形。神清言利。高級皮層功能未見明確異常。左側眼瞼下垂，覆蓋瞳孔3―9點鐘位，雙眼外展受限，留白2 mm，余顱神經查體未見明確異常。頸屈肌肌力4級，臥位屈頸抬頭困難。步態呈鴨步。四肢肌容積正常。四肢近端肌力4級，遠端肌力 5+級。四肢深淺感覺對稱，腱反射對稱，共濟穩準。四肢病理征陰性，腦膜刺激征陰性。自主神經功能未見明顯異常。疲勞試驗：左眼自發陽性，右眼上視10 s內出現眼瞼下垂。上肢平舉疲勞試驗40 s，下肢蹲起疲勞試驗小于30 s，均呈陽性。

1.3 輔助檢查血、尿、便常規正常。肝腎功能、血糖、血脂、電解質、心肌酶譜、甲狀腺功能、自身免疫抗體譜、感染篩查均正常。靜息乳酸為2.2 mmol/L。心電圖示竇性心律。超聲心動圖、雙眼眼底照相、肺功能檢查均未見異常。入院后行新斯的明試驗為陰性。行乳酸最小運動量試驗為陰性（運動前乳酸為2.2 mmol/L，運動后即刻乳酸為3.2 mmol/L，運動后10 min乳酸為2.3 mmol/L）。重癥肌無力抗體檢測：抗AChR抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體、人低密度脂蛋白受體相關蛋白4抗體均為陰性。

神經電生理檢查：行四肢運動神經傳導（motor conduction velocity，MCV）檢測，運動傳導的潛伏期、波幅、傳導速度未見明顯異常。四肢感覺神經傳導（sensory conduction velocity，SCV）未見異常。右側三角肌、脛前肌、股內側肌針極肌電圖靜息相未見自發電位，小力收縮時運動單位電位（motor unit potential,MUP）平均時限變窄，波幅稍低，呈輕度慢性肌源性損害改變。雙側面神經 （眼輪匝肌）、雙側副神經（斜方肌）、雙側尺神經（小指展肌）低頻（2、3、5 Hz）重復電刺激可見波幅遞減。雙側尺神經高頻重復電刺激（30、50 Hz）未見波幅遞減或遞增。

1.4 肌肉活檢病理檢查經患者同意，取其左側三角肌行組織活檢。普通光鏡HE染色下可見組織肌間纖維結締組織無明顯增生。肌纖維大小大致均勻，直徑40～60 μm，未見明顯萎縮肌纖維。未見核聚集。偶見個別內核肌纖維。未見嗜酸性高收縮肌纖維，未見壞死、再生肌纖維。組織內未見明顯炎細胞浸潤。余組織學染色、酶組織化學染色、免疫組織化學染色未見明確病理性改變（圖2）。電鏡超微病理未見明確病理性改變。

圖2 左側三角肌活組織病理 A為HE染色（20×），B為MGT染色（20×），C 為 NADH 染色（20×）。

1.5 基因檢測先證者（III 2）二代測序顯示CHRND基因c.826G＞A雜合突變，為錯義突變，突變位點來源于母親（II 4），父親該位點無突變。有相似癥狀的一個舅舅（II 2）及其兒子（III 1）一代測序示相同位點突變（圖3）。該位點未有文獻報告，經MutationTaster、SIFT、Polyphen-2 預測軟件分析提示有害。

圖3 CHRND基因突變所致先天性肌無力綜合征家系全外顯子測序結果 圖中紅色箭頭指示突變位點c.826G＞A。在這個家系中，先證者及其母親、舅舅、舅舅的兒子存在c.826G＞A的雜合突變，其父親無突變。

1.6 治療結合患者家系表現為常染色體顯性遺傳及基因檢測結果，診斷慢通道型先天性肌無力綜合征。予患者、患者母親、舅舅及其兒子氟西汀20 mg每天一次口服治療。患者服藥2周后肌無力癥狀有改善，但仍有活動不耐受，加量至40 mg后肌無力癥狀顯著改善，目前眼瞼無明顯下垂，活動耐力較前增加，步態接近正常。患者舅舅及其兒子服藥后四肢乏力癥狀改善明顯。患者母親服藥后感心律不齊，減量至10 mg后心臟不適癥狀緩解，肌無力輕微改善。

2 討論

先天性肌無力綜合征是一組由基因突變導致神經肌肉接頭功能異常的遺傳性疾病。編碼神經肌肉接頭的突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜眾多蛋白的基因出現影響功能的致病突變，都可能導致CMS[1-3]。其發病率約1/50萬～1/20萬。至今已發現可導致CMS的致病基因達30余種，包括 CHRNE、CHRNAL、CHRNBL、CHRND、RAPSN、COLQ、DOK7、MUSK、CHAT、GFPTl、AGRN、SCN4A等[3-4]。

CMS常表現為常染色體隱性遺傳，僅慢通道綜合征表現為常染色體顯性遺傳。慢通道綜合征由ENGLE于1982年首次報告[5]，是由于乙酰膽堿受體錯義突變導致AChR離子通道持續過度開放導致臨床癥狀發生。AChR通道持續過度開放可引起肌肉細胞內鈣超載，造成終板肌病，使終板皺折減少，突觸間隙增寬，結合區皺折變性，AChR喪失，接頭胞質內細胞器變性，細胞核凋亡。同時，由于突觸形態的改變，AChR的丟失，延長的終板電位在通道活動期間因時間上的蓄積造成去極化阻滯，使得神經肌肉信號傳導的正常狀態受損[6]。本例患者檢測到CHRND基因突變，位于2q37.1，主要編碼乙酰膽堿受體的δ亞基，為AChR5個亞基之一，突變可導致AChR表達減少及功能異常，臨床上常見的表型有慢通道先天性肌無力綜合征3A 型（slow-channel congenital myasthenic syndrome type 3A，SCCMS-3 A）、3 B 型、3 C 型與乙酰膽堿受體缺乏癥[7-8]。

CMS常在新生兒期或幼年開始出現波動性眼外肌、肢體肌肉或球部肌肉無力，易疲勞，可出現脊柱側彎畸形，心肌和平滑肌通常不受累，病情進展十分緩慢，但可出現突然加重。少數患者表現為18歲以后發病的成年晚發型，臨床表現具有高度異質性[1,3]。

由于在電生理檢查上均可表現為低頻重復神經電刺激CMAP波幅遞減，臨床上均可表現為疲勞現象、運動不耐受，CMS需與重癥肌無力相鑒別。而血清學指標在鑒別診斷中十分重要。CMS的診斷需要求所有與重癥肌無力相關抗體均為陰性。本例患者重癥肌無力相關抗體均陰性，支持CMS診斷。對于慢通道綜合征的患者，藥物試驗陰性（新斯的明試驗或溴吡斯的明）無效亦可作為鑒別診斷的要點之一。此外，CMS合并陽性家族史時還需與代謝性肌病（如線粒體肌病）或其他先天性肌病相鑒別，血清乳酸、乳酸運動試驗等可作為初篩檢查之一，肌肉組織病理檢查為鑒別上述疾病的重要指標[3]。

CMS的治療主要根據其分型及基因突變的類型決定。溴吡斯的明、沙丁胺醇、麻黃堿、奎尼丁與氟西汀等可通過不同的作用機制治療不同類型CMS。對于慢通道綜合征，首選藥物為氟西汀和奎尼丁，其主要通過阻滯開放的通道及縮短通道開放的時間起到治療目的。使用奎尼丁需注意其心律相關的副作用（加重房室傳導阻滯、延長QT間期等），需動態監測心電圖及藥物血清濃度，氟西汀因安全性更高在臨床上使用更多[9-10]。

先天性肌無力綜合征多為兒童期起病，以波動性肌無力、運動易疲勞等為主要表現，低頻刺激下波幅遞減可作為診斷線索。多數罕見病缺乏有效的治療方法，而CMS是少數可用藥物治療及改善臨床癥狀的罕見病。對于這一異質性罕見疾病需從臨床、電生理、肌肉病理、分子基因多方面結合進行精準診斷，從而更好指導臨床用藥。