Becker型肌營養不良心臟磁共振隨訪1例

黃艷 鄧珊珊 袁超 陳瑞瑩蔣海山 鄭卉

肌營養不良不僅可累及骨骼肌，還可累及心肌，且心臟相關疾病已成為該病死亡的首要原因。尋找有效檢查手段早期發現心臟病變，并對患者預后進行評估具有重要意義。本文通過對1例Becker型肌營養不良 （Becker muscular dystrophy,BMD）累及心肌的患者進行隨訪觀察，比較心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）和二維心臟彩超在早期發現BMD患者心臟受累和隨訪治療效果中的敏感性。此BMD病例隨訪4年，共行CMR檢查3次，而國內應用CMR對BMD患者心肌損害進行隨訪尚無報告。

1 臨床資料

患者，男，30歲，因 “四肢乏力進行性加重18年”于2016年4月22日入院。患者12歲起（1998年）無明顯誘因出現雙下肢無力，表現為跑步易摔跤。逐漸出現上樓梯困難，下蹲后起立困難。2003年8月至北京某醫院就診，查 ALT 105 U/L（正常值：0～50 U/L），AST 186 U/L（正常值：0～40 U/L），LDH 417 U/L（正常值：80～280 U/L），CK 8540 U/L（正常值：18～198 U/L）；肌電圖示“肌源性損害”；股四頭肌活檢病理示“慢性肌源性改變，可見于萎縮性肌強直或其他類型肌營養不良”。未系統治療，雙下肢乏力癥狀進行性加重，偶感胸痛不適，為進一步診療來我院。入院查體：生命征平穩，雙肺呼吸音清，心率 88次/min，心律齊，未聞及雜音。雙大腿肌肉萎縮，雙小腿肥大，雙上肢肌力5級，雙側腿內收4級，腿外展5-級，伸膝3級，足背伸、跖曲5級，鴨步步態。家族史：父母無近親結婚，否認家族中有類似疾病患者。生長發育史：7個月能坐，8個月能爬，1歲能站立行走。11歲時跑步易摔倒。17歲時下蹲后無法自行站起。肌酶：CK 6614 U/L，CK-MB 44 U/L。基因檢測：檢出DMD基因的一個已知致病突變EX45-47DEL（Hemi）。肱二頭肌肌活檢病理回報：骨骼肌呈肌營養不良病理改變。診斷：Becker型肌營養不良癥。住院期間行第一次CMR及二維心臟彩超檢查（見表1），入院后予甲潑尼龍、依普利酮、倍他樂克等治療。出院后患者肢體乏力較前無加重，仍有陣發性胸痛，尚能平地行走、獨立工作。分別于2018年11月09日和2019年11月14日回我院復診。患者心肌酶、CMR和心臟彩超詳見表1，心臟磁共振見圖1。

圖1 2016―2019年患者心臟磁共振 A為2016年，B為2018年，C為2019年，白色箭頭標記為LGE。

表1 2016―2019年患者癥狀及輔助檢查

2 討論

此患者起病18年后左心射血分數降低至28.4%、左室釓延遲增強（late gadolinium enhancement,LGE）陽性；同期二維心臟彩超射血分數53%；在給予左卡尼汀、甲潑尼龍、依普利酮、倍他樂克等治療18個月后，CMR復查，患者左心射血分數升高至38%（較前增高33.8%）；LGE陽性面積較前無明顯增大，而同期的二維心臟彩超較前無特異性改變，這提示心臟磁共振在心臟損害方面具有更高的敏感性，較二維心臟彩超能更早發現BMD患者的心臟病變，而且能更精確地監測治療過程中心臟情況的變化。

檢索數據庫文獻（2005―2019年）共收集到BMD患者并僅行CMR（LGE）評估相關病例 116例[1-8]，包括2個病例報告和6個臨床研究。病例報告中2例BMD患者在尚無明顯臨床癥狀時CMR就已發現心肌受累。所有病例提示CMR能早期發現BMD患者心肌損害，在檢測心肌纖維化和監測治療效果方面的敏感性高，但無CMR在隨訪BMD且出現心肌損害患者中的應用。

肌營養不良癥是一組由抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因缺陷所致的X-連鎖隱性遺傳性肌病，包括Duchenn型肌營養不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)和 Becker型肌營養不良癥(Becker muscular dystrophy，BMD)。90%以上 DMD患者存在心臟損害[9]，其中，10%～15%的有心肌損害的DMD患者死于心力衰竭[10]。70%以上 BMD患者存在不同程度心臟損害，嚴重者可發展為擴張型心肌病[11]。BMD/DMD合并心臟損害最常見的類型是心肌病和后期的心律失常。研究表明，心肌病病理改變主要為心肌纖維化[12-13]。因為骨骼肌受累、運動受限導致心臟受累表現并不明顯。DMD患者主要死亡原因為呼吸衰竭，而BMD患者預后主要與心肌病相關[14]。故及時客觀評估 BMD患者心臟受損程度和范圍，對于患者治療和預后有著極其重要的意義。

目前臨床常用心肌損害評估方法包括心肌酶（CK/CK-MB）、心電圖及心臟彩超。BMD患者早期CK增高明顯，后期CK逐漸下降至正常[15]。但由于CK與CK-MB有很強的關聯性，CK-MB易受CK影響，因此以CK-MB判斷肌營養不良患者心肌是否受損及受損程度的準確性有待進一步研究[16]。心電圖不能直觀呈現心肌受損部位，無法反映心肌病變的嚴重程度，更不能預測節段性和全身性左心室功能障礙[17]，因而很難有效評估BMD患者心肌受損的情況[6]。二維心臟彩超由于空間分辨率低，易受操作者手法和患者體形、體位的影響，在準確性和可重復性上難以把控，因此心臟彩超對BMD患者心臟受累的診斷價值有限[4，6]。因此，以上傳統的診斷方法對存在輕微心肌病變患者的檢出率較差，無法準確評估BMD患者早期心肌病變。

CMR對軟組織分辨率高，是目前對肌營養不良患者左室功能及結構最為準確和可靠的無創性評估，既能理想地評估心臟體積、質量、射血分數，又因其對心肌結構及功能細微異常具有高敏感性[4]，所以有助于發現心肌纖維化及可能出現的高風險室性心律失常、疾病進展、心室重塑等問題[18]，能很好地診斷BMD患者的心肌病及判斷嚴重程度[4]。CMR評估心臟主要指標為左室射血分數（left ventricular ejection fractions,LVEF） 和釓延遲增強（late gadolinium enhancement,LGE）。本例患者，首次二維心臟彩超及CRM結果比較，在評估左室功能方面，二維心臟彩超結果未見明顯異常，而CMR已顯示出比較嚴重的LVEF受損，這與先前的研究[5，19]相似。與心臟彩超相比較，CRM計算的左心室射血分數具有更好的重復性[3]，定量的心功能可評估病情嚴重程度，判斷預后，LVEF小于45%提示肌營養不良患者預后較差[3]，因而CMR能更精確地監測治療過程。

當心肌慢性損傷時，心肌間質纖維化、瘢痕形成導致細胞外間隙增大，會出現該區域內釓對比劑濃聚的現象[20]。因此，LGE顯像可用于診斷心肌組織纖維化和瘢痕形成，CMR可將心肌的纖維化部位直觀的描繪出來。即使無明顯心室功能障礙，CMR也能檢測到心肌纖維化，這提示CMR可以作為肌營養不良患者開始心臟保護治療的早期敏感指標，也是監測心肌纖維化進展的一個敏感指標。SILVA等[8]用LGE對10例肌營養不良患者心肌損傷及纖維化程度進行評估，即使心臟彩超評估正常，LGE評估的心肌纖維化也可呈現強化，這與本例患者及MADHUSUDAN等[21]報告的患者心臟彩超、CMR結果相一致，這提示CMR對心臟病變的敏感性明顯優于心臟彩超。LGE可分為透壁、中壁、心外膜下，可位于游離壁及室間隔。該患者LGE陽性區位于游離壁心外膜下區，這與既往研究類似[4,22]，LGE多見于游離壁心外膜下，其次為室間隔壁內，室間隔LGE陽性患者年齡更大，LVEF更低。不管LVEF結果如何，透壁LGE都是BMD/DMD患者不良心臟事件的獨立預測因子[3]。另有研究表明[23]，LGE檢測到的心肌纖維化與LVEF下降密切相關，LGE的發展可致LVEF每年下降2.2%，此外LGE陽性與BMD心律失常風險增加有關[24]。

既往指南[25]建議，心臟彩超LVEF下降，需啟動心臟治療。然而CMR中LGE陽性的出現早于LVEF異常[12]，因此RAMAN等[26]把LGE陽性（≥1段）且左室功能正常的MD患者作為啟動心肌治療的條件，并將LGE作為MD患者心臟治療藥物療效評估的敏感指標。AIKAWA等[7]認為BMD/DMD患者在LGE陽性并且 LVEF＜55%時需要啟動預防性心臟保護治療。

在動態監測心肌損害方面，LGE及LVEF也能體現出優勢。LGE顯示出對心肌纖維化的高敏感性，能檢測到僅1 cm3體積的纖維化組織[27]。WALCHER等[28]在某 MD家系中使用LGE圖像對攜帶者、患者及正常人進行檢查，長期隨訪后發現所有的 患者及基因攜帶者均出現平均 LGE體積增加。年齡越大，LGE的發生率越高，LGE面積的年增長率約為每年1.5%，LVEF年下降率1.1%[6-7]，提示每年的CMR更適用于檢測LVEF和心肌纖維化的變化[7]。

CMR定量分析心臟功能及組織結構改變，是早期評估肌營養不良患者心臟損傷的有效技術，但受制于檢查所需的鎮靜狀態、設備技術條件及高費用等因素，目前CMR在肌營養不良患者的心臟評估中運用得比較少。本研究只有1例病例，平均1～2年行CMR隨訪，今后的研究需增加病例數，探討合適的CMR隨訪間隔時間，及進一步研究CMR結果與治療方案調整的相關性。