咖啡因?qū)γ啄瞧諄隹挂钟舣熜У挠绊憽?/h1>
2021-10-25 11:15:34岳秀寧杜秋燕劉建斌葉蘭仙
中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志 2021年7期 關(guān)鍵詞：療效
岳秀寧 杜秋燕 劉建斌 葉蘭仙
研究表明抑郁癥患者在選擇適當(dāng)抗抑郁藥物進(jìn)行治療后，仍然可能殘留疲乏、失眠等癥狀[1-2]。為在白天保持清醒，抑郁癥患者有時(shí)選擇攝入咖啡[3]。咖啡包含多種生物活性成分，其中咖啡因是最常見(jiàn)的精神活性成分[4-5]。研究表明，抑郁癥患者為了消除持續(xù)疲憊的狀態(tài)會(huì)攝入咖啡因，這一過(guò)程促進(jìn)了咖啡因與抗抑郁藥物相互作用，從而直接或間接影響抗抑郁藥物的療效[6]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于咖啡因?qū)挂钟羲幬镉绊懙难芯枯^少，且大部分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。本研究探討咖啡因?qū)γ啄瞧諄鲋委熞钟舭Y患者效果的影響，旨在為治療抑郁癥開辟新思路，提高臨床治愈率。
1 對(duì)象與方法
1.1 研究對(duì)象患者來(lái)自2018年9月至2020年10月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科住院抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第 5 版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition,DSM-5）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程≤5年；③年齡18～65歲，性別不限；④入組前3個(gè)月未使用任何抗精神病藥物，且前2周未使用任何抗抑郁藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重自殺傾向者，即漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）第3項(xiàng)≥3分；②有酒精或精神活性物質(zhì)濫用或依賴史者；③哺乳期或妊娠期婦女；④伴有嚴(yán)重心、肝、腎、血液或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；⑤患有糖尿病者；⑥存在嚴(yán)重藥物過(guò)敏者。共納入135例患者。
采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為3組，即研究組（低劑量咖啡因咖啡+米那普侖75 mg組）、對(duì)照組Ⅰ（脫咖啡因咖啡+米那普侖75 mg組）、對(duì)照組Ⅱ（脫咖啡因咖啡+米那普侖100 mg組）。12周治療后，研究組有2例患者因無(wú)法耐受藥物副作用、自行停藥等原因中途退出，對(duì)照組Ⅰ有4例患者因藥物副作用或經(jīng)濟(jì)狀況原因中途退出，對(duì)照組Ⅱ有4例患者因自覺(jué)痊愈等原因退出，最終研究組43例、對(duì)照組Ⅰ 41例、對(duì)照組Ⅱ 41例完成研究。
本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批文號(hào)：2021A-163）。受試者均簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 測(cè)評(píng)方法 由1位精神科主治醫(yī)生使用24項(xiàng)HAMD（HAMD-24），對(duì)3組患者治療前和治療第2周末、4周末、8周末及12周末的癥狀進(jìn)行評(píng)定。療效劃分標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)治療后HAMD-24總分減分率≥75%為痊愈，≥50%且＜75%為顯效，≥25%且＜50%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無(wú)效[7]。
1.2.2 治療方案 3組均給予鹽酸米那普侖片（現(xiàn)唯寧，25 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100052，上海現(xiàn)代制藥股份有限公司）單藥治療12周。米那普侖起始劑量均為50 mg/d，研究組和對(duì)照組Ⅰ逐漸加量至75 mg/d，對(duì)照組Ⅱ逐漸加量至100 mg/d。
研究組在米那普侖治療的基礎(chǔ)上，每天早上飲用低劑量咖啡因速溶黑咖啡（凈含量3 g，咖啡因含量約95 mg，商品名TASTER’S CHOICE黑咖啡-雀巢速溶黑咖啡）500 mL，共飲用12周，期間不可自行增減咖啡飲用量（由1位護(hù)士專門負(fù)責(zé)向家屬培訓(xùn)如何配制咖啡，將3 g雀巢速溶黑咖啡粉倒入杯中，加入500 mL開水，攪拌均勻，5～10 min后飲用）。
對(duì)照組Ⅰ和Ⅱ在米那普侖治療的基礎(chǔ)上，每天早上飲用脫咖啡因速溶黑咖啡 （凈含量3 g，商品名TASTER’S CHOICE黑咖啡-雀巢脫咖啡因速溶黑咖啡）500 mL，共飲用12周，期間不可自行增減咖啡飲用量（配制方法同上）。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)。年齡、受教育年限、病程組間比較采用單因素方差分析；性別、婚姻狀況組間比較采用檢驗(yàn)；治療前后3組患者HAMD-24評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；治療12周末3組患者療效組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
2.1 一般資料3組患者的年齡（F=1.60,P=0.21）、性別 （=3.34,P=0.19）、婚姻狀況 （=2.12,P=0.35）、受教育年限（F=0.49,P=0.62）、病程（F=0.04,P=0.96）、基線 HAMD-24評(píng)分 （F=1.84,P=0.16）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1、2。
表1 一般資料
2.2 治療前后抑郁情緒評(píng)分重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間主效應(yīng)（F=3405.02，P＜0.01）、時(shí)間和分組交互效應(yīng)（F=25.03，P＜0.01）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HAMD-24評(píng)分在治療后各時(shí)間點(diǎn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2 周，F(xiàn)=36.39，P＜0.01；4 周，F(xiàn)=57.12，P＜0.01；8 周，F(xiàn)=71.70，P＜0.01；12 周，F(xiàn)=68.97，P＜0.01），其中研究組及對(duì)照組Ⅱ的評(píng)分均低于對(duì)照組Ⅰ（P＜0.05），研究組與對(duì)照組Ⅱ的評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后各時(shí)間點(diǎn)，3組患者HAMD-24評(píng)分均較前次評(píng)分降低，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。
表2 三組患者治療前后HAMD-24評(píng)分
2.3 臨床療效經(jīng)過(guò)12周治療，3組患者的療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=23.46，P＜0.01）。研究組、對(duì)照組Ⅱ的療效優(yōu)于對(duì)照組Ⅰ（P＜0.01），研究組與對(duì)照組Ⅱ的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。
表3 3組經(jīng)12周治療后臨床療效
2.4 TESS經(jīng)過(guò)12周治療，研究組有3例心率加快、2例頭昏、1例口干、1例便秘；對(duì)照組Ⅰ有2例心率加快、2例頭暈、1例排尿困難、1例惡心；對(duì)照組Ⅱ有2例心率加快、1例鼻塞、3例便秘、1例汗多。3組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且所有副反應(yīng)均較輕，嚴(yán)密觀察或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)或消失。
3 討論
咖啡因存在于許多飲料中，如1 g咖啡粉、1 g茶葉以及1000 mL可樂(lè)飲料中咖啡因含量分別為35 mg、20～35 mg、90～100 mg[8]。一杯 350～400 mL的咖啡通常含100～150 mg咖啡因[9]。研究推薦的低劑量咖啡因每日攝入量約為400 mg或更少[10]。本研究所使用的速溶咖啡凈含量3 g，咖啡因含量約95 mg，所以患者飲用的是低劑量咖啡因咖啡。
本研究發(fā)現(xiàn)3組患者抑郁癥狀均較治療前改善，說(shuō)明米那普侖治療抑郁癥的療效肯定，這與既往許多研究結(jié)果一致[11-13]。本研究還發(fā)現(xiàn)研究組療效優(yōu)于對(duì)照組Ⅰ，兩組服用米那普侖劑量相同，但研究組同時(shí)飲用了含低劑量咖啡因的咖啡，說(shuō)明與單獨(dú)使用米那普侖相比，兩者聯(lián)合使用的抗抑郁效果更佳。咖啡因通過(guò)拮抗腺苷受體，對(duì)情緒、記憶等功能活動(dòng)產(chǎn)生影響[14-15]。咖啡因?qū)ο佘誂2A受體的抑制作用增強(qiáng)多巴胺受體拮抗劑對(duì)多巴胺D2受體的親和力，從而增加5-羥色胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等遞質(zhì)釋放，起到抗抑郁作用。HAWISET等[16]研究表明，喝咖啡可以改善情緒、提高自我判斷和認(rèn)知能力。MUDGAL等[17]研究表明，低劑量咖啡因具有類似抗抑郁、抗焦慮的作用。以上結(jié)果均證實(shí)咖啡因具有抗抑郁療效。
此外，本研究還發(fā)現(xiàn)研究組與對(duì)照組Ⅱ抗抑郁療效無(wú)差別，說(shuō)明低劑量的咖啡因可以增強(qiáng)米那普侖的抗抑郁活性，使米那普侖75 mg即達(dá)到與100 mg等同的療效，這與POLESZAK等[6]的研究一致。但PARK等[9]研究發(fā)現(xiàn)，每日飲用咖啡會(huì)增加抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，但該研究中患者每日飲用咖啡量為4杯或以上，超出推薦的咖啡因攝入量。攝入大劑量咖啡因會(huì)抑制多巴胺能神經(jīng)傳遞，多巴胺功能紊亂則會(huì)增加自殺行為[18]。故臨床應(yīng)用中需對(duì)咖啡因攝入量進(jìn)行嚴(yán)格把控。
綜上，飲用含低劑量咖啡因的咖啡可提高米那普侖抗抑郁的療效，使服藥量減少。本研究的局限性主要為：首先，無(wú)法定量測(cè)量咖啡因的具體攝入量；其次，未研究高劑量咖啡因?qū)挂钟羲幍寞熜в泻斡绊懀坏谌瑯颖玖科。催M(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。未來(lái)可將研究組咖啡因分為低劑量和高劑量，并加大樣本量，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，更全面地評(píng)估咖啡因?qū)挂钟羲幆熜У挠绊憽?/p>
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采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為3組，即研究組（低劑量咖啡因咖啡+米那普侖75 mg組）、對(duì)照組Ⅰ（脫咖啡因咖啡+米那普侖75 mg組）、對(duì)照組Ⅱ（脫咖啡因咖啡+米那普侖100 mg組）。12周治療后，研究組有2例患者因無(wú)法耐受藥物副作用、自行停藥等原因中途退出，對(duì)照組Ⅰ有4例患者因藥物副作用或經(jīng)濟(jì)狀況原因中途退出，對(duì)照組Ⅱ有4例患者因自覺(jué)痊愈等原因退出，最終研究組43例、對(duì)照組Ⅰ 41例、對(duì)照組Ⅱ 41例完成研究。
本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批文號(hào)：2021A-163）。受試者均簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 測(cè)評(píng)方法 由1位精神科主治醫(yī)生使用24項(xiàng)HAMD（HAMD-24），對(duì)3組患者治療前和治療第2周末、4周末、8周末及12周末的癥狀進(jìn)行評(píng)定。療效劃分標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)治療后HAMD-24總分減分率≥75%為痊愈，≥50%且＜75%為顯效，≥25%且＜50%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無(wú)效[7]。
1.2.2 治療方案 3組均給予鹽酸米那普侖片（現(xiàn)唯寧，25 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100052，上海現(xiàn)代制藥股份有限公司）單藥治療12周。米那普侖起始劑量均為50 mg/d，研究組和對(duì)照組Ⅰ逐漸加量至75 mg/d，對(duì)照組Ⅱ逐漸加量至100 mg/d。
研究組在米那普侖治療的基礎(chǔ)上，每天早上飲用低劑量咖啡因速溶黑咖啡（凈含量3 g，咖啡因含量約95 mg，商品名TASTER’S CHOICE黑咖啡-雀巢速溶黑咖啡）500 mL，共飲用12周，期間不可自行增減咖啡飲用量（由1位護(hù)士專門負(fù)責(zé)向家屬培訓(xùn)如何配制咖啡，將3 g雀巢速溶黑咖啡粉倒入杯中，加入500 mL開水，攪拌均勻，5～10 min后飲用）。
對(duì)照組Ⅰ和Ⅱ在米那普侖治療的基礎(chǔ)上，每天早上飲用脫咖啡因速溶黑咖啡 （凈含量3 g，商品名TASTER’S CHOICE黑咖啡-雀巢脫咖啡因速溶黑咖啡）500 mL，共飲用12周，期間不可自行增減咖啡飲用量（配制方法同上）。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)。年齡、受教育年限、病程組間比較采用單因素方差分析；性別、婚姻狀況組間比較采用檢驗(yàn)；治療前后3組患者HAMD-24評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；治療12周末3組患者療效組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。
2 結(jié)果
2.1 一般資料3組患者的年齡（F=1.60,P=0.21）、性別 （=3.34,P=0.19）、婚姻狀況 （=2.12,P=0.35）、受教育年限（F=0.49,P=0.62）、病程（F=0.04,P=0.96）、基線 HAMD-24評(píng)分 （F=1.84,P=0.16）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1、2。
表1 一般資料
2.2 治療前后抑郁情緒評(píng)分重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間主效應(yīng)（F=3405.02，P＜0.01）、時(shí)間和分組交互效應(yīng)（F=25.03，P＜0.01）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HAMD-24評(píng)分在治療后各時(shí)間點(diǎn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2 周，F(xiàn)=36.39，P＜0.01；4 周，F(xiàn)=57.12，P＜0.01；8 周，F(xiàn)=71.70，P＜0.01；12 周，F(xiàn)=68.97，P＜0.01），其中研究組及對(duì)照組Ⅱ的評(píng)分均低于對(duì)照組Ⅰ（P＜0.05），研究組與對(duì)照組Ⅱ的評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后各時(shí)間點(diǎn)，3組患者HAMD-24評(píng)分均較前次評(píng)分降低，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。
表2 三組患者治療前后HAMD-24評(píng)分
2.3 臨床療效經(jīng)過(guò)12周治療，3組患者的療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=23.46，P＜0.01）。研究組、對(duì)照組Ⅱ的療效優(yōu)于對(duì)照組Ⅰ（P＜0.01），研究組與對(duì)照組Ⅱ的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。
表3 3組經(jīng)12周治療后臨床療效
2.4 TESS經(jīng)過(guò)12周治療，研究組有3例心率加快、2例頭昏、1例口干、1例便秘；對(duì)照組Ⅰ有2例心率加快、2例頭暈、1例排尿困難、1例惡心；對(duì)照組Ⅱ有2例心率加快、1例鼻塞、3例便秘、1例汗多。3組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且所有副反應(yīng)均較輕，嚴(yán)密觀察或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)或消失。
3 討論
咖啡因存在于許多飲料中，如1 g咖啡粉、1 g茶葉以及1000 mL可樂(lè)飲料中咖啡因含量分別為35 mg、20～35 mg、90～100 mg[8]。一杯 350～400 mL的咖啡通常含100～150 mg咖啡因[9]。研究推薦的低劑量咖啡因每日攝入量約為400 mg或更少[10]。本研究所使用的速溶咖啡凈含量3 g，咖啡因含量約95 mg，所以患者飲用的是低劑量咖啡因咖啡。
本研究發(fā)現(xiàn)3組患者抑郁癥狀均較治療前改善，說(shuō)明米那普侖治療抑郁癥的療效肯定，這與既往許多研究結(jié)果一致[11-13]。本研究還發(fā)現(xiàn)研究組療效優(yōu)于對(duì)照組Ⅰ，兩組服用米那普侖劑量相同，但研究組同時(shí)飲用了含低劑量咖啡因的咖啡，說(shuō)明與單獨(dú)使用米那普侖相比，兩者聯(lián)合使用的抗抑郁效果更佳。咖啡因通過(guò)拮抗腺苷受體，對(duì)情緒、記憶等功能活動(dòng)產(chǎn)生影響[14-15]。咖啡因?qū)ο佘誂2A受體的抑制作用增強(qiáng)多巴胺受體拮抗劑對(duì)多巴胺D2受體的親和力，從而增加5-羥色胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等遞質(zhì)釋放，起到抗抑郁作用。HAWISET等[16]研究表明，喝咖啡可以改善情緒、提高自我判斷和認(rèn)知能力。MUDGAL等[17]研究表明，低劑量咖啡因具有類似抗抑郁、抗焦慮的作用。以上結(jié)果均證實(shí)咖啡因具有抗抑郁療效。
此外，本研究還發(fā)現(xiàn)研究組與對(duì)照組Ⅱ抗抑郁療效無(wú)差別，說(shuō)明低劑量的咖啡因可以增強(qiáng)米那普侖的抗抑郁活性，使米那普侖75 mg即達(dá)到與100 mg等同的療效，這與POLESZAK等[6]的研究一致。但PARK等[9]研究發(fā)現(xiàn)，每日飲用咖啡會(huì)增加抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，但該研究中患者每日飲用咖啡量為4杯或以上，超出推薦的咖啡因攝入量。攝入大劑量咖啡因會(huì)抑制多巴胺能神經(jīng)傳遞，多巴胺功能紊亂則會(huì)增加自殺行為[18]。故臨床應(yīng)用中需對(duì)咖啡因攝入量進(jìn)行嚴(yán)格把控。
綜上，飲用含低劑量咖啡因的咖啡可提高米那普侖抗抑郁的療效，使服藥量減少。本研究的局限性主要為：首先，無(wú)法定量測(cè)量咖啡因的具體攝入量；其次，未研究高劑量咖啡因?qū)挂钟羲幍寞熜в泻斡绊懀坏谌瑯颖玖科。催M(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。未來(lái)可將研究組咖啡因分為低劑量和高劑量，并加大樣本量，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，更全面地評(píng)估咖啡因?qū)挂钟羲幆熜У挠绊憽?/p>
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