雙相障礙未患病子代前驅癥狀及其對整體功能的影響☆

盧瑋聰 張若曦 徐貴云 林康廣

雙相障礙是一種遺傳度高達85%的重性精神疾病[1]。患者子代是該疾病的高危人群[2-3]，故研究該人群的病前狀態可幫助了解疾病的前驅癥狀。國外研究顯示，雙相障礙患者未患病子代在兒童青少年時期首先出現的癥狀為失眠、焦慮或抑郁情緒，之后為閾下的抑郁或躁狂發作，繼而出現精神病性癥狀或首次抑郁發作，最后在成年早期達到雙相障礙診斷標準[3-4]。目前國內缺乏對雙相障礙未患病子代前驅癥狀的研究。本研究假設雙相障礙病前需重點關注的癥狀為焦慮、抑郁、輕躁狂及精神病性癥狀等，納入雙相障礙患者未患病子代，評估其前驅癥狀對整體功能的影響，為早期干預提供初步臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2013年7月至2018年11月在廣州醫科大學附屬腦科醫院住院或門診診斷為雙相障礙患者的未患病子女（雙相子代）。入組標準：①年齡8～25歲，男女不限；②至少1位生物學父母符合 《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）雙相障礙（I型或II型）診斷；③無精神異常史。排除標準：①存在符合《精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）軸I標準的精神障礙；②患有嚴重軀體疾病；③精神發育遲滯；④妊娠期或哺乳期婦女。

對照子代同期在社區招募。入組標準：①年齡8～25歲，男女不限；②無重性精神障礙一級或二級家族史；③無精神異常史。排除標準同雙相子代。

本研究經廣州醫科大學附屬醫院倫理委員會審批。受試者本人或監護人書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷評估 雙相障礙患者均經2位主治或以上職稱的精神專科醫生以ICD-10標準確診。雙相子代及對照子代入組時由1位研究者使用雙相障礙前驅癥狀清單進行評估，如被試者一生當中存在任一前驅癥狀，則采用兒童情感障礙及精神分裂癥問卷-父母終生版（kiddie-schedule for affective disorder and schizophrenia，parental lifetime version，KSADS-PL）（用于 8～18歲被試）或DSM-IV軸 I障礙臨床定式檢查-病人研究版（structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders，research version for patients，SCID-I/P）（用于 18 歲以上被試）進行評估，排除符合DSM-IV軸I診斷標準者。研究者均為主治或以上職稱的精神專科醫師，評估前均接受KSADS-PL及SCID-I/P的培訓，評估者間組內相關系數 （intraclass correlation coefficient，ICC）＞0.75，一致性良好。

1.2.2 前驅癥狀評估 CORRELL等[5]編制的雙相障礙前驅癥狀清單，包括躁狂/輕躁狂、抑郁及精神病性癥狀共39項條目，由經培訓的專業人員評估受試者一生以來是否存在該癥狀，癥狀首次出現的年齡，以及近3個月該癥狀是否發生等。本課題組取得原作者同意后使用該量表，并在量表中增加與雙相障礙密切相關的焦慮癥狀及注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）癥狀[2]條目。改編后的量表共納入雙相障礙前驅癥狀76項，其中包括抑郁癥狀23項、焦慮癥狀17項、躁狂/輕躁狂癥狀18項、精神病性癥狀9項及ADHD癥狀9項（表1）。如被試近3個月內出現前驅癥狀的頻率為每周1次或以上，則定義當前明確存在該癥狀。

表1 雙相障礙前驅癥狀篩查清單癥狀內容列表

1.2.3 功能評估 使用大體功能評定量表（global assessment of function，GAF）評估被試者的心理、社會和職業等整體功能。該量表總分為0～100分，得分越高代表整體功能越好。

1.3 統計學方法使用SPSS 23.0分析數據。年齡及GAF評分符合正態分布，組間比較使用獨立樣本t檢驗。兩組的受教育年限呈非正態分布，使用M（QL，QU）描述，組間比較使用 Mann-Whitney U檢驗。兩組存在癥狀者比例比較使用檢驗。采用Pearson相關分析兩組被試癥狀條目數和GAF得分的相關性。采用多因素線性回歸分析雙相子代GAF得分相關的前驅癥狀，將雙相子代較對照子代多見的癥狀作為自變量，控制年齡、性別及受教育年限，變量篩選采用步進法。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 人口學資料共篩選946例門診或住院雙相障礙I型或II型患者，其中655例沒有符合入組標準的子女（有精神障礙就診或治療史，或年齡不在入組范圍），187例患者子女拒絕參加。最終入組104名雙相子代，男 47名，女 57名，年齡（15.6±5.4）歲，受教育年限（8.8±4.3）年。納入對照子代共48名，男 22名，女 26名，年齡（15.6± 4.5）歲，受教育年限（9.7±3.9）年。兩組性別、年齡及受教育年限無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 前驅癥狀雙相子代一生以來及近3個月均較對照子代更多見的癥狀有情感低落、擔心/焦慮、精力缺乏/易疲勞、失眠/入睡困難、注意力集中困難、猶豫不決、能力減退/任務完成差、興趣缺乏/減退、緊張害怕、活動缺乏/減少、絕望/無助感、易激惹/易憤怒（P＞0.05）。見表 2。另外，雙相子代一生以來精神病性癥狀各條目及ADHD癥狀各條目的出現率分別為0.0%～5.4%及0.0%～10.6%，對照子代此兩類癥狀的出現率均為0.0%，這兩類癥狀的每個條目一生以來或近3個月的出現率在兩組間均無統計學差異（P＞0.05）。

2.3 整體功能分別將雙相子代及對照子代按近3個月存是否存在表2中任一癥狀分為有癥狀亞組及無癥狀亞組。雙相子代中，兩亞組性別、年齡及受教育年限無統計學差異（P＞0.05），有癥狀亞組的 GAF得分較低（t=5.38，P＜0.01）。對照子代中，有癥狀亞組全部為女性，兩亞組性別有統計學差異（=3.88，P=0.05），兩亞組年齡、受教育年限及GAF得分均無差異（P＞0.05）。見表 3。

表2 雙相障礙未患病子代較對照子代更常見的前驅癥狀

表3 有或無高頻前驅癥狀的兩組子代整體功能

2.4 前驅癥狀與整體功能的相關性雙相子代近3個月存在前驅癥狀的數目和GAF得分有相關性（r=-0.62，P＜0.01），對照子代的前驅癥狀數目和 GAF得分無統計學相關（P=0.67）。

進一步多因素線性回歸分析結果提示，與雙相子代GAF得分相關的前驅癥狀分別為情感低落（B’=-0.27，P＜0.01）、絕望/無助感（B’=-0.23，P=0.14）、活動缺乏/減少（B’=-0.25，P＜0.01）及易激惹/易憤怒（B’=-0.20，P=0.03），該模型具有統計學意義（F=10.71，P＜0.01，調整 R2=0.44）。

3 討論

本研究對雙相障礙未患病子代進行臨床評估，發現該人群較對照子代有更高比例的情感障礙相關癥狀，有癥狀者整體功能較差，其中情感低落、絕望/無助感、活動減少/缺乏及易激惹/易憤怒對整體功能有影響，需要特別關注。

國外關于雙相障礙患者子代（5～25歲）的研究提示，該人群較對照子代有更多抑郁、焦慮、輕躁狂癥狀及相關診斷[3,6-7]。本研究僅納入未患病子代，其相較對照子代具有更高比例的抑郁、焦慮相關癥狀及易激惹心境，且抑郁、躁狂的核心癥狀及絕望感對整體功能影響顯著，進一步說明雙相子代在出現符合診斷的精神疾病前已存在較普通人群更明顯的異常。雙相障礙的疾病前期為無癥狀及功能異常、有輕微癥狀及輕度功能受損、輕癥精神障礙、首次抑郁發作等幾個階段[3,8]。DUFFY等[9]提出，抑郁、焦慮及失眠等非典型癥狀在青少年中不少見，但其中部分人并不是雙相障礙的高危個體，臨床應該重點關注有癥狀的雙相子代，這樣可以更好地研究雙相障礙起病的相關因素。本研究中25%的對照子代曾出現抑郁、焦慮相關癥狀，但仍較雙相子代比例低。并且，近3個月有癥狀的對照子代整體功能并沒有下降，但有前驅癥狀的雙相子代卻功能較差，支持文獻[3,8]提出的臨床理論模型，提示雙相子代一旦出現癥狀，需要加以關注及干預。

既往橫斷面研究中，雙相障礙子代有精神病性癥狀的比例為2%～14.9%，均與對照子代無明顯差異[7,10]，本研究支持既往結果。但另一項研究提示，雙相子代在隨訪過程中，精神病性障礙發病率較正常子代高[3]，提示雙相子代可能也是精神病性障礙的高危人群，需動態監測癥狀的變化。既往meta分析結果表明雙相子代的ADHD患病率較高[11]，本研究結果與其不一致，可能因本研究僅納入了未患病子代，且對照子代的樣本量較小，可能影響統計效能。雖然ADHD在雙相子代中有更高患病率，但較大型的隊列研究并未提示雙相子代ADHD與新發雙相障礙相關[3,7,12]。

本研究存在一定的局限性：對被試既往癥狀的評估可能存在回憶偏倚；單中心研究，且本研究中拒絕參加研究的子代較多，樣本代表性欠佳，今后需要多中心研究驗證本研究結果；樣本中對照子代樣本量明顯較雙相子代少，可能影響統計效能；僅使用GAF評估整體功能，未進一步評估各個維度的功能。

綜上，雙相障礙患者未患病子代較對照子代有更多的抑郁、焦慮相關癥狀，且整體功能下降。未來的研究應關注雙相障礙患者未患病子代的早期干預效果，同時關注有癥狀但沒有發展成為精神障礙的雙相子代，分析其保護因素。