精神分裂癥患者靜息態腦鏡像同倫功能連接研究☆

辛博 王朝敏 余明 李娜 郭新字 王蒙 劉前莉 劉艷菊 劉春梅 劉虹

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）發病機制仍不清楚[1]。大量研究提示SZ發病與大腦功能活動和功能連接異常有關[2-3]?；隗w素的鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC）作為衡量大腦兩側半球間信息交流能力的有效方法，是反映兩側半球腦信號活動協同性的重要指標[4]。腦影像學研究表明SZ患者大腦半球間功能連接改變[5-7]。然而，這些改變與SZ患者服用抗精神病藥情況之間的關系尚不清楚。為此，本研究以服藥與未服藥SZ患者為研究對象，探討其腦鏡像同倫功能連接特點及其與精神癥狀的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象來自2015年10月至2019年6月在我院住院及門診的SZ患者。納入標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準，同時由2位主治醫師確診；②漢族，右利手；③年齡18～60歲；④能夠配合完成3.0 T功能磁共振檢查；⑤至少3個月未調整藥物方案，且陽性和陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale， PANSS）評分≤60分，或首次發病未服用過抗精神病藥。排除標準：①患有嚴重軀體疾病者；②患有其他精神疾病者；③藥物依賴及精神活性物質濫用者；④存在創傷性腦損傷者；⑤目前正接受無抽搐電休克治療或經顱磁刺激治療者；⑥有MRI禁忌證者。共入組65例SZ患者，其中5例患者因頭動過大被剔除 （3例未服用抗精神病藥，2例服用抗精神病藥），最終60例SZ患者納入分析。將已用抗精神病藥SZ患者40例納入服藥患者組，首次發病未用藥患者20例納入未服藥患者組。

對照組為同期從社會招募的健康志愿者。入組標準：①年齡18～60歲；②漢族，右利手；③無嚴重軀體疾?。虎軣o符合診斷標準的精神疾病；⑤無精神疾病家族史。排除標準同患者組。共入組62名對照，其中2名因頭動過大被剔除，最終60名對照納入分析。

本研究通過河北醫科大學第一醫院倫理委員會審核批準（審批號：20190519）。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 精神癥狀評估 由2位經過量表一致性培訓的精神科醫生采用PANSS量表對患者精神癥狀嚴重程度進行評估。

1.2.2 數據采集 靜息態fMRI數據通過我院核磁室3.0 T磁共振設備獲得。要求受試者平躺，閉眼，保持清醒，頭部不動。所有受試者首先進行磁共振結構平掃，由1位影像科醫生對圖像進行分析，對未發現頭顱有器質性病變及形態學異常的對象進行靜息態fMRI。采用平面回波成像序列，矢狀位掃描，層厚/層間距3.5 mm/0.6 mm，重復時間/回波時間2000 ms/30 ms，層間分辨率64×64，翻轉角度為90°，視野200 mm×200 mm，掃描層數33，層厚4 mm，共掃描240個時間點。

1.2.3 數據預處理 采用Matlab平臺下的DPABI軟件進行數據預處理。包括：①將原始DICOM數據轉換為NIFTI格式；②去除前10個時間點，進行時間校正和頭動校正，剔除頭動參數＞2 mm、轉動參數＞2°的數據 （5例SZ患者、2名對照者因頭動過大被剔除）；③將頭動參數、白質信號、腦脊液信號作為協變量去除；④采用體素為3 mm×3 mm×3 mm的EPI模板進行空間標準化；⑤對數據采用全寬半高為8 mm的高斯核進行平滑；⑥使用濾波（0.01～0.08 Hz）處理以降低低頻漂移和高頻生理噪聲。

1.2.4 VHMC分析 用DPABI軟件進行VMHC分析。首先提取受試者一側大腦半球內每個體素的時間序列，計算該時間序列與對稱半球相應體素時間序列的Pearson相關系數，再經Fisher-Z轉換將相關系數轉為Z值，得到每名被試全腦VMHC圖，提取每名被試平均VMHC值進行組間比較。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0進行一般資料的統計分析。3組間性別比較采用檢驗；年齡、受教育年限、病程及PANSS評分比較采用單因素方差分析或獨立樣本t檢驗。影像學數據使用DPABI軟件分析，采用高斯隨機場理論（Gaussian random field theory，GRF）多重比較校正，體素水平P＜0.001、簇水平P＜0.05為差異有統計學意義，雙側檢驗。3組腦區VMHC值比較采用單因素方差分析，以3組間差異腦區為種子點，提取差異腦區的VMHC值進行兩兩比較，采用LSD檢驗。在校正年齡、性別、受教育年限和病程的同時，分別對兩組患者差異腦區的VMHC值與PANSS總分及各因子分進行偏相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 人口學與臨床資料3組年齡 （F=0.01，P=0.99）、性別（=0.40， P=0.82）和受教育年限（F=0.04，P=0.97）差異均無統計學意義。服藥患者組中，單用抗精神病藥氯氮平者10例、喹硫平者5例、利培酮者5例、阿立哌唑者2例、奧氮平者3例、氯丙嗪者2例，合用上述兩種或兩種以上抗精神病藥者13例，服藥患者組用藥時間（23.68±10.09）月。服藥患者組與未服藥患者組病程差異無統計學意義（t=1.63， P=0.11），PANSS 中陽性癥狀分（t=-8.38， P＜0.001）、一般癥狀分（t=-6.63，P＜0.01）和總分（t=-11.79， P＜0.01）差異有統計學意義，陰性癥狀分差異無統計學意義（t=-1.91，P=0.06）。見表1。

表1 患者組與對照組人口學和臨床資料

2.2 VMHC分析結果3組間VMHC值在眶額葉（F=3.54， P=0.03，GFR 校正）、蒼白球 （F=3.24，P=0.04，GFR 校正）、枕中回（F=12.06， P＜0.01，GFR校正）、中央前回（F=11.81， P＜0.01，GFR 校正）和中央后回（F=4.66，P=0.01，GFR校正）差異有統計學意義。兩兩比較顯示，與對照組比較，服藥患者組枕中回、中央前回和中央后回VMHC值降低（P＜0.05），未服藥患者組相比于對照組雙側蒼白球、枕中回、中央前回和中央后回VMHC值降低（P＜0.05），服藥患者組較未服藥患者組雙側眶額葉 VMHC 值降低（P＜0.05）。見表2、圖1。

圖1 服藥患者組、未服藥患者組與對照組間VMHC值差異腦區 VMHC為基于體素的鏡像同倫功能連接；藍色部分表示VMHC值差異腦區（眶額葉、蒼白球、枕中回、中央前回和中央后回）；L為左側，R為右側；彩色柱圖為F值圖。

表2 各組間比較VMHC值異常的腦區

2.3 SZ患者VMHC值與精神癥狀關系校正年齡、性別、病程和受教育年限，偏相關分析結果顯示：服藥患者組雙側眶額葉VMHC值與陽性癥狀分呈負相關 （r=-0.45，P=0.01）；未服藥患者組VMHC值與PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分和一般癥狀分均無統計學相關性（P＞0.05）。

3 討論

本研究結果發現，服藥患者組和未服藥患者組較對照組雙側枕中回、中央前回和中央后回VMHC值降低。VMHC值用于測量大腦半球間協同性，其值降低提示大腦半球間協調能力受損[4]。中央前回和中央后回位于感覺運動網絡，參與軀體感覺信息處理和運動執行[8]。枕中回是視覺網絡的重要組成部分，負責視覺信息的傳入、整合和感知[9]。因此，雙側枕中回、中央前回和中央后回VMHC值降低，提示感覺運動網絡和視覺網絡大腦半球間的協調能力受損，導致信息處理障礙，進而使SZ患者出現相應的精神癥狀[10]。既往也有研究報道SZ患者大腦半球間功能連接改變[5-7]。本研究報告的腦區與既往文獻結果不全一致，可能與研究對象的選擇、用藥情況、分析方法等有關。

已有研究表明，抗精神病藥物可以改善SZ患者大腦功能連通性，而大腦功能連通性改變與精神癥狀的改善有關[11-12]。本研究結果發現，與未服藥患者組比較，服藥患者組眶額葉VMHC值降低，且與陽性癥狀因子分呈負相關，同時服藥患者組較未服藥患者組陽性癥狀分降低。推測抗精神病藥物可以通過改變雙側眶額葉大腦半球間功能連通性，改善SZ的陽性癥狀。本研究為橫斷面研究，未探討SZ患者在抗精神病藥物治療前后的情況，因此，應謹慎解釋本研究結果。

蒼白球是基底神經節的重要組成部分，在SZ患者動機和目標導向的功能缺陷中發揮重要作用[13]。既往研究發現抗精神病藥物能夠改變SZ患者的大腦功能連接，使大腦功能連接趨于正?；痆14]。本研究發現，與對照組比較，未服藥患者組雙側蒼白球VMHC值降低，服藥患者組未見VMHC值異常，推測抗精神病藥物可以改善SZ患者雙側蒼白球間功能連接，使雙側蒼白球間功能連接 “正常化”。TARCIJONAS等[15]研究證實首發SZ患者基于蒼白球的全腦功能連接異常，同時這些功能連接異常提示首發SZ患者經6個月抗精神病藥治療后的效果不佳。上述研究及本研究結果進一步表明雙側蒼白球間功能連接變化可能在抗精神病藥物治療SZ患者的機制中發揮重要作用。

綜上所述，本研究應用VMHC算法，發現SZ患者靜息狀態下存在感覺運動網絡（中央前回、中央后回）和視覺網絡（枕中回）的大腦半球間功能連接減弱，服藥與未服藥的SZ患者雙側眶額葉大腦半球間功能連接存在差異，且與精神癥狀有相關性。本研究主要不足在于采用的是橫斷面研究，無法分析因果關系。未來研究需要進一步縱向研究以分析SZ患者在抗精神病藥物治療前后的大腦半球間功能連接變化。