雙環醇片聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效及對患者肝功能的保護作用

李 娟，曹平虎，唐先梅，何 旭，王 婷

(漢中市中心醫院,陜西 漢中 723000)

慢性乙肝是指乙肝病毒檢測為陽性，臨床有慢性肝炎表現者。臨床表現為乏力、腹脹及肝區疼痛等癥狀[1]。由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)引起，可發展為肝硬化，甚至肝癌，嚴重危及患者生命安全[2]。臨床常采用抗病毒治療，而恩替卡韋是治療慢性乙肝的一線藥物，具有作用強、起效快、耐藥率低等特點，可抑制HBV活性，但不能保護肝臟及降酶，因此常需與護肝降酶的藥物聯合使用[3]。而雙環醇能夠護肝降酶，清除氧自由基，穩定和保護肝細胞膜和線粒體；同時還具有抗病毒作用[4]。因此本研究進一步將兩者聯合應用于慢性乙肝患者中，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年136例慢性乙肝患者，病例納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷[5]；②HBeAg與HBV-DNA陽性；③年齡18～65歲；④自愿參加本試驗并簽署知情同意書，獲得醫學倫理委員會批準。排除標準：①已知對本研究藥物成分過敏及過敏體質者；②其他病毒性肝炎；③臟器功能不全及惡性腫瘤者；④自身免疫疾病。按隨機數字法分為兩組。觀察組(n=68)：男38例，女30例，年齡18～65歲，平均(45.28±6.22)歲；病程1～17年，平均(7.25±2.03)年。對照組(n=68)：男40例，女28例，年齡20～65歲，平均(46.21±6.27)歲；病程1～16年，平均(7.33±2.08)年。兩組一般資料比較無統計學差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予口服恩替卡韋分散片(國藥準字H20052237)0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上給予口服雙環醇片(國藥準字H20040467)25 mg/次，3次/d，均持續治療6個月。

1.3 觀察指標 所有指標均在治療前和治療后6個月進行檢測。①臨床療效[6]：體征消失，肝功能恢復程度>50%，肝纖維化指標恢復至正常水平，判定為顯效；癥狀、體征基本消失，肝腎功能恢復程度在10%～50%，HBV-DNA水平降低為有效；癥狀及體征無變化為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。②乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)：采用熒光定量PCR技術檢測HBsAg、HBeAg。③取晨起空腹靜脈血3 ml，離心沉淀，采用全自動分析儀測定丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)水平；采用化學發光免疫分析法測定透明質酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平。④免疫功能檢測：采用流式細胞儀(德國Partec Pas)檢測CD3、CD4、CD8細胞所占百分比值。⑤觀察并記錄并發癥發生率和HBV-DNA轉陰率。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組治療有效率高于對照組。兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA轉陰情況比較 見表2。治療前兩組HBsAg、HBeAg比較無統計學差異(均P>0.05)，治療后觀察組HBsAg、HBeAg低于對照組，HBV-DNA轉陰率高于對照組， 兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA轉陰情況比較

2.3 兩組患者肝功能指標比較 見表3。治療前兩組肝功能指標無統計學差異(P>0.05)，治療后觀察組ALT、AST、TBIL水平低于對照組，ALB高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者肝功能指標比較

2.4 兩組患者肝纖維化指標比較 見表4。治療前兩組肝纖維化指標比較無統計學差異(P>0.05)，治療后觀察組HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者肝纖維化指標比較

2.5 兩組患者免疫功能指標比較 見表5。治療前兩組免疫功能指標比較無無統計學差異(均P>0.05)；治療后觀察組CD3、CD4、CD4/CD8高于對照組，CD8低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05)。

表5 兩組患者免疫功能指標比較

2.6 兩組患者不良反應比較 觀察組發生眩暈2例，惡心、腹脹及皮疹各1例，不良反應發生率為7.35%；眩暈1例，惡心1例，腹脹1例，皮疹0例，不良反應發生率為4.41% ，兩組不良反應發生率比較無統計學差異(χ2=0.531，P=0.466)。

3 討 論

慢性乙肝是由于病毒的不斷復制誘導機體產生多種細胞因子和宿主免疫病理反應，可導致肝組織壞死，進而發展為肝硬化及肝衰竭等[7-8]。相關報道顯示，我國慢性乙肝患者有40%～60%死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化[9]。因此及時有效的治療對降低病死率具有重要意義。

臨床常采用恩替卡韋進行抗病毒治療，其機制主要是有效抑制HBV-DNA聚合酶活性，在體內轉化為三磷酸鹽并與三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭性抑制HBV-DNA多聚酶啟動和合成HBV-DNA正鏈活性，從而抑制HBV[10-11]。耐藥性較低，可長期服用；但缺乏良好的肝功能修復功能，因此需與修復肝功能損傷藥物聯合治療[12]。雙環醇屬人工合成新型藥物，是聯苯結構的衍生物，主要通過清除自由基來保護肝細胞膜，使肝細胞DNA免受損傷，減少細胞凋亡，并維持肝細胞膜穩定性，避免損傷肝細胞線粒體，進而保護肝細胞[13-14]。本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組(91.18%與76.47%)，說明雙環醇片聯合恩替卡韋治療慢性乙肝的療效顯著，這與雙環醇片聯合恩替卡韋抗病毒和保護肝功能作用有關。HBsAg是HBV-DNA顆粒的表面抗原，可加速HBV成熟與復雜。HBeAg是溶性蛋白質，可反映HBV復制情況。HBV-DNA轉陰是慢性乙肝抗HBV治療目標[15-16]。本研究顯示，治療后觀察組HBsAg、HBeAg低于對照組，HBV-DNA轉陰率高于對照組，與莊海珍等[17]報道一致，由于雙環醇片聯合恩替卡韋可抑制HBsAg、HBeAg分泌，因此HBsAg、HBeAg較低。肝功能檢測是慢性乙型肝炎療效評估重要指標，肝臟組織發生損傷或炎癥反應，ALT、AST、TBIL通過肝細胞膜進人血液循，隨肝細胞損傷加重而上升[18-19]。本研究顯示，治療后觀察組ALT、AST、TBIL水平低于對照組，提示雙環醇聯合恩替卡韋可改善肝損傷，分析其原因可能為：雙環醇主要通過清除自由基保護肝細胞膜，使肝細胞DNA免受損傷。而肝纖維化是肝硬化病理基礎，當肝細胞發生炎癥時肝星狀細胞轉化為成纖維細胞，從而導致細胞外基質沉積[20-21]。本研究發現，治療后觀察組HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平低于對照組，提示雙環醇聯合恩替卡韋可抑制肝纖維化進程，考慮與改善肝功能有關。T細胞由CD4、CD8組成，其中CD4可調節細胞、體液免疫；CD8可清除病毒[22-23]。鐘文洲等[24]研究顯示，雙環醇聯合恩替卡韋可提高免疫功能。而本研究也證實了這一觀點，研究顯示，治療后觀察組CD3、CD4、CD4/CD8高于對照組，CD8低于對照組，考慮與這與雙環醇片聯合恩替卡韋抗病毒、調節免疫功能有關。但本研究納入例數較少，可影響結論，將擴大樣本量進一步論證。

綜上所述，雙環醇片+恩替卡韋可抑制慢性乙肝患者HBsAg、HBeAg分泌，改善肝功能，延緩纖維化進展，提高免疫功能，且安全性較高。