艾曲泊帕治療慢性免疫性血小板減少癥療效及對患兒免疫學(xué)指標(biāo)的影響

寧 萍,原 寧

(渭南市婦幼保健院兒科，陜西 渭南 714000)

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)為兒科常見的出血性疾病，患兒在臨床中常表現(xiàn)為皮膚紫癜、出血時間延長等癥狀，大部分ITP患兒可自行緩解，然而仍有約20%的患兒因病情反復(fù)發(fā)作，病程≥1年，發(fā)展為慢性ITP[1]。臨床中對于慢性ITP主要采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等藥物進(jìn)行治療，然而不良反應(yīng)大，對部分患兒的療效欠佳，使臨床應(yīng)用有限[2]。艾曲泊帕屬于血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)受體激動劑，可通過結(jié)合TPO受體等途徑促使血小板水平的提高，但對血小板聚集不會產(chǎn)生明顯影響[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕能夠明顯提高成年ITP患者的血小板水平，減少出血事件的發(fā)生[4]。為了明確艾曲泊帕對小兒ITP的治療效果，本研究納入ITP小兒44例，對此進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入本院2018年9月至2020年12月收治的慢性ITP患兒44例，根據(jù)治療方法的不同分為對照組和艾曲泊帕組。其中對照組24例，男15例，女9例，年齡6～12歲，平均(8.93±1.79)歲，病程8～134個月，中位病程56個月。艾曲泊帕組20例，男13例，女7例，年齡6～14歲，平均(8.82±1.86)歲，病程10～127個月，中位病程60個月。兩組患兒年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。患兒家屬均知情同意，本研究經(jīng)本院醫(yī)務(wù)科審核后進(jìn)行。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，病程≥12個月；年齡6～14歲；血小板計數(shù)(PLT)<20×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全；過敏性體質(zhì)；治療依從性差；伴感染性疾病；伴惡性腫瘤；伴其他自身免疫性疾病；繼發(fā)性ITP；近期免疫抑制劑使用史。

1.2 治療方法 對照組使用地塞米松(國藥準(zhǔn)字H41021924)進(jìn)行靜脈滴注，劑量為1 mg/kg，1次/d，丙種球蛋白(國藥準(zhǔn)字S19994004)400 mg/(kg·次)進(jìn)行靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d。患兒PLT升至50×109/L時，口服潑尼松(國藥準(zhǔn)字H41021039，5 mg)進(jìn)行維持治療，劑量為1～1.5 mg/(kg·d)。艾曲泊帕組使用艾曲泊帕(國藥準(zhǔn)字H20170387)進(jìn)行治療，若患兒體重超過27 kg，50.0 mg/次，1次/d，若患兒體重低于27 kg，1.5 mg/(kg·次)，1次/d，隨后根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，最大劑量應(yīng)≤75 mg/d，并使用使患兒PLT≥50×109/L的最低劑量進(jìn)行維持治療。兩組均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)：治療后對兩組療效進(jìn)行評價，評價標(biāo)準(zhǔn)[6]為完全反應(yīng)：治療后，患兒PLT水平超過100×109/L，同時無出血事件發(fā)生；部分反應(yīng)：治療后，患兒PLT水平超過30×109/L，同時至少為治療前PLT水平的2倍；無效：治療后，患兒PLT水平低于30×109/L，或者未超過治療前PLT水平的2倍。

1.3.2 不同治療時間的PLT水平變化：對兩組治療前，治療2周、4周、8周的PLT水平進(jìn)行比較。

1.3.3 起效時間和復(fù)發(fā)率： 比較兩組的起效時間和復(fù)發(fā)率。其中起效時間為患兒PLT首次超過30×109/L或者高于治療前PLT水平2倍的時間；復(fù)發(fā)定義為治療后對兩組患兒均隨訪3個月，在隨訪期間患兒PLT水平連續(xù)2次檢測均低于30×109/L，或者低于治療前PLT水平的2倍，或者發(fā)生出血事件。

1.3.4 免疫學(xué)指標(biāo)：抽取兩組治療前和治療后2周靜脈血5 ml，離心后取血清，隨后使用ELISA法測定患兒白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4和干擾素-γ(INF-γ)水平，試劑盒均購買自上海通蔚生物科技有限公司。

1.3.5 出血率：對兩組治療前后的出血率進(jìn)行比較，根據(jù)WHO出血分級，分為0級(未出血)、1級(可見出血點)、2級(輕度出血)。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率：比較兩組用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括肝損害、頭痛、乏力、溶血性貧血、上呼吸道感染等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 艾曲泊帕組的治療有效率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組不同治療時間PLT水平變化 治療前，兩組的PLT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2周、4周、8周，兩組的PLT水平均呈明顯上升趨勢，其中艾曲泊帕組治療2周、4周、8周的PLT水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同治療時間PLT水平變化(×109/L)

2.3 兩組起效時間和復(fù)發(fā)情況比較 兩組的起效時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，艾曲泊帕組隨訪期間的復(fù)發(fā)率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組起效時間和復(fù)發(fā)情況比較

2.4 兩組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組的IL-2、IL-4和INF-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組的IL-2和INF-γ水平均明顯下降，IL-4水平均明顯提高，其中艾曲泊帕組IL-2、IL-4和INF-γ水平變化明顯優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較(ng/L)

2.5 兩組治療前后出血情況比較 治療前，兩組的出血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組的出血率均明顯下降，其中艾曲泊帕組的出血率明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后出血情況比較[例(%)]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，對照組腎臟損害2例，溶血性貧血3例，中性粒細(xì)胞減少3例，頭痛4例，胃腸道不適5例，不良反應(yīng)發(fā)生率70.83%(17/24)。艾曲泊帕組發(fā)生肝臟損害2例，胃腸道不適2例，頭痛1例，上呼吸道感染3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%(8/20)。兩組均經(jīng)對癥治療后緩解或自行緩解，無患兒因不耐受停藥。艾曲泊帕組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

ITP為臨床常見的自身免疫性出血性疾病，兒童為高發(fā)群體，目前認(rèn)為患兒機(jī)體免疫功能異常，引起抗血小板抗體水平提高，血小板破壞明顯，導(dǎo)致PLT水平明顯降低，使患兒在臨床中表現(xiàn)為皮膚黏膜等的反復(fù)出血，嚴(yán)重者可引發(fā)顱內(nèi)出血，危及患兒生命[7]。臨床中對于慢性ITP的治療目標(biāo)為提高PLT水平，減少出血事件的發(fā)生。雖然人丙種球蛋白對慢性ITP具有一定的效果，但是屬于血液制品，具有一定的臨床應(yīng)用風(fēng)險，且由于個體差異等的影響，部分患兒療效欠佳[8]。脾切除術(shù)為治療慢性ITP的方法之一，然而屬于有創(chuàng)治療，且研究發(fā)現(xiàn)，其可增加敗血癥等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[9]。近年來，艾曲泊帕由于能夠通過促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟，提高ITP患者PLT水平，起效快，逐漸在臨床中得到推廣[10]。通過明確艾曲泊帕對ITP患兒的療效及對患兒免疫學(xué)指標(biāo)的影響，可為臨床中ITP患兒的治療提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組的治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示人丙種球蛋白和艾曲泊帕在對ITP的治療中均具有良好的效果。其中人丙種球蛋白能夠通過增加血漿IgG水平，阻礙血小板與巨噬細(xì)胞的相互作用，減少抗血小板抗體的形成，達(dá)到治療ITP的效果[11]。艾曲泊帕可通過JAK/STAT通路促使人骨髓祖細(xì)胞水平的增加，并與TPO受體的跨膜區(qū)殘基相互作用，達(dá)到增強(qiáng)巨核細(xì)胞活性的效果，進(jìn)而促使PLT水平的提高[12]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕還可通過對TPO所致細(xì)胞凋亡產(chǎn)生阻礙作用，進(jìn)而達(dá)到增加血小板壽命的作用效果[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕在不同治療時間的PLT水平均明顯高于對照組，提示艾曲泊帕在提高ITP患兒PLT水平中的效果更佳。

本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕治療ITP的復(fù)發(fā)率較高。有研究發(fā)現(xiàn)，在患者達(dá)到完全緩解后，可進(jìn)行減量服用，包括每周服用3次、5次等方法，進(jìn)而提高停藥后的持續(xù)緩解時間[14]。目前認(rèn)為，Th1/Th2失衡與ITP的發(fā)展密切相關(guān)，其中IL-2和INF-γ與Th1相關(guān)，IL-4與Th2相關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕組治療后IL-2、

INF-γ、IL-4水平改善更為明顯，提示艾曲泊帕更加有利于患兒Th1/Th2失衡的改善。這可能是由于丙種球蛋白雖然可通過阻礙機(jī)體對自身抗原的刺激作用以及降低血小板抗體水平，改善機(jī)體免疫功能，但是屬于被動免疫，半衰期短，僅能短時間內(nèi)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，長期反復(fù)使用還可影響治療效果，進(jìn)而使對患兒免疫功能的改善效果有限[16-17]。艾曲泊帕能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞水平的提高，改善機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫功能，抑制樹突狀細(xì)胞分化，進(jìn)而達(dá)到良好的免疫調(diào)節(jié)效果[18-19]。但是關(guān)于艾曲泊帕對機(jī)體免疫功能的影響機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕組治療后出血率明顯低于對照組,艾曲泊帕組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組。有報道發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕在小兒ITP治療中僅出現(xiàn)輕中度不良反應(yīng)，患兒耐受性好，這與本研究結(jié)果相似[20]。

綜上所述，艾曲泊帕治療小兒慢性ITP的療效確切，安全性好，在降低出血風(fēng)險、改善機(jī)體免疫功能方面的效果更佳，但是停藥后復(fù)發(fā)率高。關(guān)于艾曲泊帕在臨床中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。