天然產物治療阿爾茨海默病的研究進展*

關 麗，袁 哲，宋旭雯，趙惠茹，李偉澤

（西安醫學院 藥學院，陜西 西安 710021）

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）最開始是由德國神經病理學家Alois Alzheimer 發現的，屬于一種起病較為隱秘的進行性神經退行性疾病[1]。患者的認知功能，語言功能以及行動能力會大大下降，且治療周期長，費用較大，尚無明確可以治愈的治療方案，使人類的日常生活以及生命健康受到嚴重影響[2]。長期以來，為了更加熟知認識這種病癥的發病機制以及臨床表現，早日幫助患者擺脫病魔的糾纏，重新獲得健康，科學家們投入了大量的時間以及精力對AD 的癥狀及發病機制展開了深入的研究[3]，也發現了一些對AD 有較好抑制作用的他克林，多奈哌齊等藥品，但它們都只能減緩癥狀，無法逆轉病情[4]。近年來，天然藥物治療AD 的積極意義越來越被發現，它們有望成為未來抗AD 的主要研究對象。本文主要綜述了黃酮類、萜類、生物堿和蒽醌類天然產物對AD 的藥理活性和作用機制，希望為今后從事天然產物抗AD 工作的研究人員提供系統的思路。

1 黃酮類

1.1 槲皮素（Quercetin）

槲皮素又名櫟精，槲皮黃素，屬黃酮類化合物，多以甙的形式存在。2014 年，Wang 等證明槲皮素可能通過激活AMPK，從而使斑塊負荷和線粒體功能障礙降低進而保護神經細胞[5]。Sabogal-Guáqueta 等人對老年三重轉基因AD 模型（3xTg-AD）小鼠進行給藥，說明槲皮素能減少海馬和杏仁核的細胞外β淀粉樣變性、灰褐色病變等，提高了小鼠的學習記憶能力，改善AD 癥狀[6]。2018 年，Lu 等人制作PS1 小鼠模型，在AD 小鼠形成過程的早、中、晚期檢測槲皮素對其的作用效果，證明槲皮素可提高Aβ 的清除率并且使星形膠質細胞的增生在一定程度上減弱，這也是槲皮素控制AD 的一個重要機制[7]。

1.2 木犀草素（Luteolin）

木犀草素是一種存在于自然界的黃酮類化合物，主要存在于全葉青蘭、辣椒、野菊花等植物中，多以糖苷的方式存在。 Nrf2 作為一種穩定因子可以有效的維持細胞的氧化還原穩定狀態，Wruck 等人證明木犀草素可以很好的促進Nrf2 活性的提高，加強細胞對抗氧化應激的能力，激活大腦的應激系統，進一步保護中樞神經系統的正常功能[8]。Suo 等[9]的研究表明，木犀草素可以完全或部分非競爭性結合β-纖維，進而抑制β-纖維與ThT 的相互作用并抑制Aβ 的聚集，減少Aβ 聚集體的生成，從而抑制AD 癥狀。Yu 等發現木犀草素可以抑制乙酰膽堿酯酶活性，提高神經遞質乙酰膽堿的含量，并減少Aβ的產生以及抑制其形成聚集體，進而保護神經系統發揮正常功能[10]。

1.3 芒果苷（Mangiferin）

芒果苷屬于二苯吡酮型的黃酮類化合物，主要存在于射干、芒果的葉及樹皮以及知母的根莖中，具有抗菌消炎的作用。多項研究發現，芒果苷對中樞神經系統疾病有著較好的療效，現有很多學者研究其對AD 的治療機制及療效。 Márquez 等人發現芒果苷可以使應激大鼠的炎性細胞因子的分泌受到抑制，減少活性氧的產生，并且其抑制作用與劑量存在正相關[11]。Sethiya 等人證實芒果苷可以很好的減輕Aβ 對腦神經細胞的損害，同時抑制了乙酰膽堿酯酶的活性[12]。Carmen 等人制作APP 小鼠模型，口服給藥芒果苷一段時間，發現小鼠的大腦皮層以及海馬區的Tau 蛋白過度磷酸化明顯受到抑制，神經元的形態也有所改善[13]。

圖1 治療AD 的類黃酮Fig.1 Flavonoids for treating AD

2 萜類化合物

2.1 熊果酸（Ursolic acid）

熊果酸，又稱烏蘇酸，含有特殊氣味，是一種五環三萜類化合物，研究證明，熊果酸具有明顯的神經保護作用。Wilkinson 對熊果酸等4 種化合物進行研究，發現熊果酸可以有效抑制Aβ 與CHO-CD36 細胞的結合，以減少炎性細胞因子和活性氧的產生，從而降低神經中樞的毒性作用[14]。Hong 等人認為Aβ對大腦細胞的毒性主要是通過活性氧的產生而作用的，他們用山茱萸中提取的熊果酸作用于Aβ25-35所誘導的PC12 細胞，發現熊果酸可以很好的降低活性氧的產生并抑制Aβ 發生聚集，減弱Aβ 對中樞神經細胞的損害[15]。2017 年，Singla 等證明熊果酸可以與單胺氧化酶同工酶MAO-A、MAO-B 有效結合，發揮其抗抑郁的作用，這可能會成為治療AD 的一個潛在靶點[16]。

2.2 檸檬醛（Citral）

檸檬醛屬于開鏈單萜類化合物，較多存在于楓茅油和山蒼子油中。2008 年，Lee 等[17]人發現檸檬醛具有很好的抗炎作用，檸檬醛的增加量與脂多糖誘導產生的NO 的生成減少量成正相關，并且還能夠使促進NO 產生的誘導型一氧化氮合酶的生成受到抑制，具有很好的抗炎作用，保護中樞神經細胞發揮正常功能。Yang 等[18]在2009 年給大鼠進行不同劑量的檸檬醛，實驗證明，適量的檸檬醛可以增加海馬視黃酸的濃度，從而提高大鼠的空間學習能力，表明檸檬醛也可能在一定程度上改善AD 患者的學習能力。2013 年，杭天依[19]進行了健康志愿者和AD 患者的芳香物質檸檬醛的吸嗅實驗，并結合前期動物的結果表明，此方法可有效改善人體的記憶功能以及緩解抑郁癥狀。

圖2 治療AD 的萜烯類化合物Fig.2 Terpenes for treating AD

3 生物堿

3.1 黃連素（Berberine）

黃連素屬于生物堿類化合物，來源于黃連、黃柏、三顆針等天然植物中。Ji 等深入研究了小檗堿抑制乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶和單胺氧化酶的結構基礎，結果表明，小檗堿表面的疏水基團可以與相鄰疏水殘基發生相互作用從而促使配體-受體的結合，這可為小檗堿類藥物針對AD 疾病的結構設計提供一定思路[20]。Durairajana 等人發現小檗堿可通過調節APP 和減少Tau 的過度磷酸化發揮神經保護作用[21]。孫鈿用morris 水迷宮實驗來檢測大鼠的學習記憶能力，將大鼠處死之后，提取其海馬組織，檢測其CAT、GSH-Px 的生理活性，發現黃連素處理的實驗組大鼠的學習記憶能力得到明顯提升，且CAT 以及GSH-Px 的活性也在一定程度上有所改善[22]。Huang 等在2016 年將海馬的神經元暴露于Aβ 之中，一段時間后發現神經元的細胞受損較為嚴重，但是經小檗堿處理的神經元的細胞活性較好且抑制細胞凋亡蛋白Bcl 的含量也升高，結果證明，小檗堿可以減少神經元的生存力損失，降低Aβ25-35的細胞毒性并且能夠誘導Cyt-C 的表達從而保護神經元[23]。2017 年，Hussien 等構建鋁、鎘等重金屬誘導的AD 小鼠模型，用黃連素進行治療，檢測小鼠在Morris 水迷宮實驗中的行動能力。實驗結果證明，小檗堿可以有效改善小鼠的學習記憶能力，并可以抑制乙酰膽堿酯酶、環氧化酶-2 的活性并使IL-12、IL-6 等的含量趨向正?；?，發揮抗炎作用、提高神經系統的抗氧化能力，從而保護神經系統的正常功能[24]。Wang 等人在2019 年以PC12 細胞建立AD模型，驗證小檗堿可以調節經Aβ25-35 處理的PC12 細胞中所含的miR-107，并使鋅指蛋白217 的表達量減少，進一步抑制Tau 蛋白發生過度磷酸化，從而產生抗AD 作用[25]。

3.2 苦參堿（Matrine）

苦參堿屬于喹諾里西啶類生物堿，主要存在于豆科植物苦參的干燥根以及植株當中。我國學者倪晶晶等人制作了AD 大鼠模型，對大鼠大腦皮質以及海馬區的白細胞介素IL-1B 和NO 的含量變化進行檢測，發現AD 模型組與對照組相比較，其含有的細胞炎性因子含量明顯增高，說明大腦細胞處于一種較為嚴重的氧化應激狀態，高劑量苦參堿治療組所產生的細胞炎性因子明顯減少，說明苦參堿可通過降低細胞氧化應激的作用來保護中樞神經細胞的安全[26]。在2016 年，姚遙等發現苦參堿治療組小鼠在morris 水迷宮實驗中的學習記憶能力明顯提高，可以更快的適應陌生環境，減少錯誤次數，證實了苦參堿對AD 小鼠的保護作用[27]。

圖3 具有抗AD 活性的生物堿Fig.3 Alkaloids for anti-AD activity

4 蒽醌類

4.1 大黃酸（Rhein）

大黃酸屬于蒽醌類化合物，存在于蓼科植物掌葉大黃的干燥根。2013 年，Liu 等人[28]建立AD 小鼠模型，對小鼠進行大黃酸賴氨酸鹽口服給藥，發現給藥大黃酸組的小鼠腦中的Aβ 的含量明顯減少，并且腫瘤壞死因子和白細胞介素-6 的含量也明顯下降，證明大黃酸賴氨酸鹽可保護AD 小鼠神經系統發揮正常功能。此后，Li 等人在2014 年將他克林和大黃酸進行雜合，設計并合成了一系列衍生物，結果表明，這些化合物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶均具有較強的抑制作用，提升神經遞質乙酰膽堿和丁酰膽堿的含量，說明大黃酸可被開發成膽堿酯酶抑制劑來治療AD[29]。Viayna[30]以及Inestrosa[31]等分別合成了大黃酸琥珀酰亞胺雜合體，結果表明，這些雜合體對膽堿酯酶有著較好的抑制作用，可為抗AD 藥物的結構修飾提供參考。

圖4 具有抗AD 活性的蒽醌類藥物Fig.4 Anthraquinones for anti-AD activity

5 結語和展望

AD 作為一種主要發生在老年人身上的神經退行性疾病，不僅影響了患者的身體健康和生活水平，讓其家人的內心也承受著巨大的痛苦。因此，研究出療效好，安全性高，價廉的藥物對于深受AD 病癥折磨的患者和家庭極為重要。從目前的研究來看，很多天然藥物對AD 都有著較好的預防以及治療作用。通過上述綜述，我們可以發現大多數天然藥物都是以多個作用機制來發揮抗AD 的功效，這些廣泛的作用機制，可以供研究人員從不同的角度出發探討其療效，并根據藥物的作用靶點進行藥物研發。與天然藥物相比，傳統的西藥在治療AD 上確實具有較為明顯的療效，但長期使用也具有較為嚴重的副作用，并且會隨著使用時間的延長，機體對藥物的敏感性降低，使得藥物的療效不如從前，而天然藥物作用較為平緩，作用靶點較多，副作用相對較輕，在未來治療AD 的藥物研究中具有廣闊前景。

當前，關于天然藥物對AD 的療效以及其藥物開發方面的研究越來越多，也更加多樣化。不過，神經系統疾病的研究與治療一直以來都是醫學上的一個難點。在這條眾多研究人員奮戰的路途上必然會存在著巨大的挑戰，但是，相信通過科學家們的不懈努力，我們會對這個疾病的了解逐漸深入，最終將使更多人免受AD 的痛苦。