多克隆淋巴漿細胞淋巴瘤1例報告并文獻復習

黃秀娟 李 高 魏小芳 馮友繁 韓彩娟 張啟科

1 病例報告

患者，男性，65歲，主因“乏力、納差1月”于2019年3月8日入住我院。患者于入院前1月無明顯誘因出現乏力、納差，自行購買藥物治療，療效不佳。遂就診于我院，門診查血常規：Hb：98 g/L；尿常規：尿蛋白(+)，隨即收住入院。入院查體：生命體征平穩。眼瞼輕度浮腫。心肺腹查體無異常，雙下肢輕度浮腫。完善輔助檢查：血常規示：WBC：8.6×109/L；Hb：136 g/L；PLT：266×109/L。生化：白蛋白(ALB)：29.2 g/L；血肌酐(CREA)：134.2 μmol/L；Β2-微球蛋白(B2MG)：4.3 mg/L。24 h尿總蛋白：0.304 g/24 h。血清免疫固定電泳(圖1)：免疫球蛋白G(IgG)：陽性；免疫球蛋白M(IgM)：陽性；輕鏈k：陽性；輕鏈L：陽性；血清蛋白電泳：M條帶陽性。分子生物學檢查：基因重排-IGH：陽性；融合基因-MYD88-L265P：陽性。細胞分子遺傳學：FISH(FGFR3/IGH)：陰性；FISH(MAF/IGH)：陰性。骨髓染色體核型分析：可見10個正常中期核型。流式細胞學：髓系原始比例不高，表型未見明顯異常；粒系以偏成熟粒細胞為主；紅系、單核細胞、T淋巴細胞和NK細胞未見異常表型；可見兩群異常B細胞；其中一群異常B淋巴細胞占有核細胞的3.82%，不表達胞漿和和胞膜輕鏈，表型為：CD19+、CD20+、CD5-、CD10-、CD103-、IgD-、IgM-、CD23-、FMC7-為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細胞；另一群異常B淋巴細胞占有核細胞的1.88%，限制性表達Lambda，表型CD19+、CD20+、Lambda+、Kappa-、CD5-、CD10-、CD103-、IgDdim、IgM+，CD23-、FMC7-；為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細胞；漿細胞占有核細胞的0.20%，部分細胞胞漿輕鏈無法判斷。骨髓活檢： HE及PAS染色示送檢少量骨髓增生較活躍(50%～60%)，粒紅比例減少，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞不少，分葉核為主；漿細胞少見，散在或簇狀分布，淋巴細胞較少見。網狀纖維染色(MF-1級)。結合患者的病史、體征及實驗室檢查結果，明確診斷為淋巴漿細胞淋巴瘤(IgG-k、IgM-L：陽性；WM-IPSS評分：3分，高危組)。給予美羅華聯合硼替佐米治療一周期后出院。電話隨訪因經濟原因再未行診治。

圖1 血免疫固定電泳(IgG-k：陽性 IgM-L：陽性)

2 討論

本例患者通過相關檢查明確診斷為IgG和IgM雙克隆型LPL，臨床很罕見。關于如何產生兩種單克隆免疫球蛋白尚存爭議。有學者認為這些免疫球蛋白來源于一種克隆B細胞，隨著抗原刺激，最終分裂成2種克隆[1]。在一些實驗中這個觀點得到了證實[2]。有學者認為在腫瘤發生之初腫瘤細胞轉變為2個克隆群體[3]。本例患者在流式檢查中觀察到2種不同克隆的B淋巴細胞，可能更趨向于后者觀點。

LPL的臨床表現多樣，主要是單克隆免疫球蛋白異常增高、沉積及其誘發的自身免疫反應以及腫瘤細胞浸潤各部位等所致[4]。根據單克隆免疫球蛋白類型不同臨床不同，IgM型的LPL(絕大部分為WM)其臨床表現大多為與IgM相關的高粘滯血癥、免疫性溶血性貧血、血小板、凝血因子減少、血管性血友病、冷球蛋白血癥、冷凝集素病以及周圍神經病變等[5]。而比較罕見的IgG和IgA型的LPL，因IgG和IgA不同于IgM在血液中以多聚體形式存在，通常不表現出IgM型LPL常見的臨床癥狀[4]，通常表現為疲勞和貧血癥狀[6]，并且和IgG相比，IgA型的LPL更容易出現發熱、盜汗、體重下降等[4]。對于同時存在兩種單克隆免疫球蛋白臨床癥狀，有學者認為這種患者臨床表現往往取決于含量最高的那種免疫球蛋白所帶來的臨床表現[7]。但何靖[2]報道1例IgM和IgG共存的LPL，其IgM含量明顯高于IgG，但未出現IgM相關臨床癥狀。故多克隆免疫球蛋白血癥的LPL，單克隆免疫球蛋白含量與臨床表現可能無明顯相關。在何靖[2]和鄭力[8]報道的累及5例雙克隆型免疫球蛋白的LPL中，其主要臨床表現還是以貧血癥狀、疲倦乏力為主。本例患者以乏力起病，與上述研究接近。

LPL為惰性淋巴瘤的一種，目前尚不能治愈。初診的LPL推薦首選利妥昔單抗聯合化療藥物的方案，包括Benda-R方案 (利妥昔單抗聯合苯達莫司汀)、BDR (利妥昔單抗聯合硼替佐米及地塞米松)、DRC方案(利妥昔單抗聯合環磷酰胺及地塞米松)[5]。還有研究發現R-CHOP(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松、利妥昔單抗)與Benda-R方案在治療非霍奇金淋巴瘤有效性相似，但不良反應發生率高[9]。DRC方案在研究中發現同樣具有很高的反應性，反應率為83%，但是其中位反應時間長達4.1月，故需要快速控制病情的時候并不適用[10]。

BDR方案對于LPL同樣具有可觀的療效，尤其適用于急需降低IgM含量的患者，在相關的研究中，BDR方案反應率高達96%，其中位反應時間很短，僅1.4月[10]。治療有效的患者，可以予以利妥昔單抗維持治療。復發的患者，可以根據復發的時間指定不同的方案，2年內復發的患者需要換用與初診方案不同的藥物治療，而2年后復發的可以沿用原有方案。新型蛋白酶體抑制劑依維莫司、BTK抑制劑依魯替尼、CD20單抗奧法木單抗同樣被推薦用于復發的LPL[5]。Treon等[11]發現即使接受過治療的LPL患者，使用依魯替尼后，仍具有高達90.5%反應率，2年無疾病進展率為69.1%，2年的生存率95.2%，MYD88基因突變CXCR4野生型患者反應率100%。另外對于可以自體移植的患者，自體干細胞移植仍是挽救性治療重要手段[5]。

但是對于兩種單克隆免疫球蛋白共存的LPL的治療，由于發病率低，目前尚無針對性的特殊治療方案，既往少數病例報道中，仍遵循一般LPL的治療。在何靖等[2]報道4例伴兩種單克隆免疫球蛋白的LPL患者，其中1例國內患者，另外3例為國外患者，1例予以RFC方案(利妥昔單抗、氟達拉濱、環磷酰胺)后，短期內達到了非常好的部分緩解。另外3例外國患者1例予以馬法蘭化療半年取得了部分緩解，總生存期7年；1例采用COP方案(長春新堿、潑尼松、環磷酰胺)化療后，發生感染和骨髓抑制，換用苯丁酸氮芥維持治療，疾病復發，采用CHOP方案挽救治療，取得了完全緩解，總生存期8.4年；另外1例患者間斷CHOP方案化療，總生存期為8.2年。本例患者在確診后予以利妥昔單抗聯合硼替佐米方案治療一周患者未返院進一步評估和治療，故無法評估短期內療效。

IgM和IgG共存的LPL臨床很罕見，這種罕見類型病例是否與一般的LPL具有同樣的臨床特征，目前尚不得而知，仍需要進一步累積病例進行總結。