促甲狀腺激素抑制方案改善甲狀腺癌患者存活率效果研究

劉麗亞 劉 洋 唐藝峰

甲狀腺癌作為內分泌系統最為常見的惡性腫瘤之一[1]。目前對于該病治療以外科手術治療聯合放射性碘和長期外源性甲狀腺激素替代療法為主，但近年來研究發現術后甲狀腺激素替代療法雖能為患者提供生理劑量甲狀腺激素，但無法有效抑制甲狀腺激素，致甲狀腺激素在甲狀腺癌細胞表面受體上產生變化而引起甲狀腺特異性蛋白高表達水平，造成甲狀腺腫瘤細胞再次生長、增加，由此導致甲狀腺癌復發與轉移，生存率低下[2-3]。本文通過觀察促甲狀腺激素抑制療法對甲狀腺癌患者近遠期生存率的影響，旨在抑制甲狀腺復發、轉移、延長患者生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月至2015年2月醫院甲狀腺癌患者118例，納入標準：①符合美國國家癌癥綜合治療聯盟(NCCN)分化型甲狀腺癌診治指南標準[4]且經術后病理確診。②術后病理確診為分化型甲狀腺癌，包括濾泡狀和乳頭狀。③依從性良好。④患者狀況良好，白細胞計數>3.0×109/L。⑤心肺肝腎功能正常。⑥手術為甲狀腺全切或次全切除術，切口愈合且手術記錄完整。⑦簽署研究知情同意書，自愿參加。排除標準：①精神疾病、認知功能下降以及溝通障礙。②經手術、放化療等治療復發。③合并其他惡性腫瘤。④長期服用免疫抑制劑。⑤失訪等事件退出本研究。男性58、女性60例，年齡38～65歲、平均年齡(51.20±3.00)歲，病理類型：濾泡狀25例、乳頭狀93例，分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期29例、Ⅲ期48例、Ⅳ期26例，手術方法：全切102例、次全切16例。按照單雙號抽簽方法，設為觀察組和對照組(各59例)。兩組患者相關資料比較，P>0.05，可比性強，見表1。

表1 兩組患者相關資料分布/例

1.2 方法

兩組患者采用同樣的手術方法，包括甲狀腺全切除手術或次全切除手術，進行個體化頸部淋巴結清掃。術后30～45 d，通過放射性131I對殘留甲狀腺組織進行清除且殺滅殘余腫瘤，放射性碘治療劑量按照患者清甲、淋巴結和肺臟、骨骼轉移等具體情況而定，通常在100～150 mCi、平均劑量109.8 mCi，治療周期7天左右。經頸部CT檢查和頸部彩超檢查未見殘余甲狀腺組織時，說明清甲成功。

經131I全身掃描頸部無放射性濃聚灶和無轉移灶后，觀察組患者采用促甲狀腺激素抑制療法，選用左旋甲狀腺素鈉(生產廠家：Merck kGaA，規格50 μg/片，批準文號H20100523)，1.5～2.5 μg/(kg·d)作為推薦劑量清晨空腹口服，根據腫瘤分期控制血漿促甲狀腺激素質量水平，其中I期≤正常值極限(0.1～0.3 mU/L)、Ⅱ～Ⅲ期濃度0.05～0.1 mU/L、Ⅳ期≤0.05 mU/L，服藥期間密切觀察監測血漿促甲狀腺激素質量水平，2～3次/年，根據期間監測結果隨時調整左旋甲狀腺素鈉劑量。對照組采用甲狀腺素替代療法，定期復查血清甲狀腺素水平。

1.3 觀察指標

服藥前、服藥3年、5年行甲狀腺球蛋白監測(采用放射免疫法，試劑盒由羅氏公司提供，操作嚴格按照說明書)和頸部超聲檢查(采用飛利浦IU22超聲診斷儀，高頻線陣探頭，探頭頻率5.0～12.0 MHz)、放射性131I全身掃描檢查(采用高能量準直儀掃描器，掃描速度8～10 cm/min)，觀察和記錄血清學指標(包括血清可溶性白細胞介素-2受體、白細胞分化抗原44變異型6和腫瘤特異性生長因子)、甲狀腺癌復發、轉移、患者生存情況以及抑郁焦慮狀況。血清學指標檢測，于空腹12 h后采集靜脈血5 ml，分離血清待測，利用上海旦鼎國際貿易有限公司提供Thermo Scientific Multiskan FC酶標儀，采用酶聯免疫分析法檢測。

1.4 評價標準

焦慮癥狀評價參考漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，包括14個項目，分為嚴重焦慮癥狀：>29分，明顯焦慮癥狀：21～29分，肯定焦慮癥狀：14～20分，疑似焦慮癥狀：7～13分，無焦慮癥狀：<7分。

抑郁癥狀評價參考漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，包括24個項目，分為嚴重抑郁癥狀：≥35分，輕中度抑郁癥狀：20～34分，疑似抑郁癥狀：8～19分，無抑郁癥狀：<8分。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者近遠期生存狀況分布比較

觀察組3年、5年復發率、頸部淋巴及轉移率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。3年生存率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，5年生存率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。且觀察組3年與5年生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者近遠期生存狀況分布比較(例,%)

2.2 兩組患者近遠期血清指標水平比較

兩組患者服藥3年、5年可溶性白細胞介素-2受體、白細胞分化抗原44變異型6和腫瘤特異性生長因子水平低于服藥前，差異有統計學意義(P<0.05)。服藥3年、5年低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者近遠期血清指標水平比較

2.3 兩組患者近期焦慮抑郁發生率比較

兩組患者5年與3年焦慮抑郁未發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組3年、5年焦慮抑郁未發生率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者近期焦慮抑郁發生率比較(例,%)

3 討論

研究顯示甲狀腺作為機體重要的組織器官，其分泌的甲狀腺激素有助于嬰幼兒生長發育以及維持成人新陳代謝、蛋白質合成、產熱等，且與人體認知功能、情緒狀態具有一定關聯性[5]。而對于甲狀腺癌患者而言，多數采取手術全切或次全切除術后，血清甲狀腺激素水平呈低位狀態，所以通常情況下需服用一定劑量甲狀腺激素制劑以維持機體正常功能。但近年來研究表明采用生理劑量甲狀腺激素制劑替代干預時，無法有效抑制促甲狀腺激素而致其作用于甲狀腺癌細胞膜表面促甲狀腺激素受體，從而引起一系列變化，反而促進了甲狀腺腫瘤增殖、復發和轉移，結果適得其反[6]。而促甲狀腺激素抑制療法基于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋系統，通過給予相應的促進甲狀腺激素抑制劑能反饋性的抑制促甲狀腺素分泌，降低血中促甲狀腺激素水平，從而有助于減弱對殘余甲狀腺組織促甲狀腺激素受體的刺激作用，進而起到抑制其增長及向去分化的發展，為該方法的臨床應用提供了一定理論依據，但仍無法形成系統性理論體系，不利于該療法推廣[7-8]。且研究表明此種抑制療法主要作用對象為分化良好的甲狀腺癌，而對于未分癌而言，因其分化程度較低而對下丘腦-垂體-甲狀腺軸依賴性過低，所以不建議行促甲狀腺激素抑制療法[9]。

基于上述認知，本文進一步觀察和比較促甲狀腺激素抑制療法和甲狀腺替代方案改善甲狀腺癌患者存活率效果。結果顯示促甲狀腺激素抑制療法能明顯減少甲狀腺癌復發、轉移、提高患者遠期生存率(尤其5年存活率高達98.31%)，且優于甲狀腺激素替代療法，說明促甲狀腺激素抑制療法作用顯著、療效確切。并且通過比較兩組患者可溶性白細胞介素-2受體、白細胞分化抗原44變異型6和腫瘤特異性生長因子水平，結果顯示三種血清指標下降顯著，且在遠期時也低于甲狀腺激素替代療法，差異有統計學意義(P<0.05)，所以該組客觀數據進一步印證了促甲狀腺激素抑制療法提高甲狀腺癌患者近遠期生存率可行且有效。因為可溶性白細胞介素-2受體作為1種活化性T細胞糖蛋白，通過與白細胞介素-2競爭性結合而具有抑制白介素-2生物效應的作用(白介素-2是1種T細胞生長因子，能促進T細胞生長增殖而具有調節免疫應答的作用)，且甲狀腺癌患者血清中可溶性白細胞介素-2受體水平是甲狀腺良性疾病中的2倍，所以被臨床視為甲狀腺癌標志物，其水平高低能反映甲狀腺癌腫瘤發展狀況[10]。白細胞分化抗原44變異型6作為CD44變異型，能降低腫瘤細胞粘附性、促進腫瘤細胞運動，所以該指標與腫瘤侵襲、轉移密切相關；腫瘤特異性生長因子可通過生長的腫瘤組織釋放入血而加速腫瘤組織毛細血管形成，從而促進了腫瘤細胞增殖，所以也能在一定程度上反映甲狀腺癌病情、評價預后[11-12]。另外，通過評定促甲狀腺激素抑制療法安全性，結果顯示該方法未能造成患者嚴重焦慮抑郁狀態，所以有助于最大限度提高患者生存質量、促進其身心健康，利用患者日后康復。

總之，促甲狀腺激素抑制療法能有效降低甲狀腺癌手術后腫瘤復發、轉移，提高生存率、延長生存期，且相對安全，優于單純甲狀腺激素替代療法。且加強甲狀腺激素水平監測，有助于及時調整用藥劑量，保證用藥安全。