OCTA觀察BRVO患者黃斑區微血管的改變及其與預后的關系

司 昕，高 磊，劉廣森，王文亭，劉麗峰

?KEYWORDS:branch retinal vein occlusion; optical coherence tomography angiography; macular vessel density

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是僅次于糖尿病性視網膜病變的視網膜血管類疾病，Rogers等[1]匯總分析了11項相關研究總共49 869例來自不同種族的受試者數據，得出RVO在人群中的患病率為0.52%，而視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患病率為0.44%，后者占到RVO的84.6%。顳上或顳下BRVO因常累及黃斑，影響黃斑血供，進而發生黃斑水腫(macular edema,ME)而影響視力且容易被患者發現，遷延或者反復發作的ME會導致永久的視力下降，嚴重影響視覺質量。除此之外，如果BRVO伴有廣泛的視網膜缺血不僅可以加重ME甚至可以導致眼內新生血管的發生。

超廣角熒光素眼底血管造影(ultra-wide field fluorescein angiography,UWFFA)被認為是當今BRVO診斷的金標準[2]，而近年來新興的無創、快速、高分辨率的眼底血管成像技術即光學相干斷層掃描血管成像技術(optical coherence tomography angiography,OCTA)已經被應用于RVO相關研究，人們借助OCTA來分析和判斷BRVO患者黃斑中心凹無血管區域(foveal avascular zone，FAZ)及血管密度。Winegarner等[3]使用OCTA定量分析BRVO患者淺層視網膜毛細血管網(superficial capillary plexus，SCP)和深層視網膜毛細血管網(deep capillary plexus，DCP)的血管線性密度(vascular density,VD)和FAZ面積，發現黃斑水腫的復發次數與VD的下降呈正相關。Kang等[4]的研究表明，在RVO患者眼中，FAZ和中心凹血管密度(parafovealvascular density，PVD)與BCVA有相關性。本文將借助OCTA對單眼BRVO患者的黃斑區視網膜微血管進行定量分析，并與對側健眼進行對比，探討BRVO后黃斑區微血管的變化以及這種變化與視力預后的關系。

1對象和方法

1.1對象選取2019-04/2020-06就診于濰坊眼科醫院的BRVO單眼受累患者29例納入研究，以發生視網膜分支靜脈阻塞眼作為BRVO組，以對側健眼作為對照組。納入標準：經前置鏡、歐堡掃描激光眼底照相檢查確診為顳上或顳下發生靜脈血管阻塞的BRVO患者。排除標準：(1)需要與BRVO進行鑒別的疾病如糖尿病性視網膜病變、低灌注視網膜病變、高血壓性視網膜病變、眼缺血綜合征、白塞氏病、病毒性視網膜炎等視網膜出血性疾病；(2)視網膜中央靜脈阻塞、半側視網膜分支靜脈阻塞以及鼻側BRVO；(3)不論患眼還是健眼曾經接受過手術、激光或其他有創治療或曾患其他眼底疾病；(4)眼部曾經受過外傷的患者；(5)健側有器質性眼疾或最佳矯正視力<1.0的患者。本研究獲得醫院倫理委員會的批準。

1.2方法

1.2.1設備ZEAISS Cirrus HD-OCT 5000：掃描時均開啟Fast Trac Retinal Tracking，該程序可以確保多次掃描在視網膜的位置一致，OCTA相關數據自動導入FORUM系統，使用Angio-PlexTM(版本號10.0.0.14618)軟件對后極部黃斑掃描特定區域血流進行定量自動分析。Angiography 3mm×3mm和Angiography 6mm×6mm模式下自動分離生成SCP的OCTA圖像并測量SCP 6mm×6mm范圍內兩種血管密度VD和血流灌注密度(perfusion density,PD)。FAZ為軟件自動識別并測量，如儀器無法識別或測量誤差較大則由3位有經驗的醫師手動測量FAZ面積，并取3次測量FAZ面積的平均值作為最終FAZ面積。常規在OCTA掃描得到圖像后，檢查信號強度及圖像位置，如出現信號強度<6以及黃斑中心凹沒有居中的情況，則需要重復掃描以求獲得符合要求的圖片，如依然不能夠滿足圖像質量控制要求，則不納入研究。

1.2.2觀察指標及方法(1)雙眼在首診、首診后1、6mo均接受眼科常規檢查，重點進行BCVA及OCTA檢查；(2)本研究使用國際標準對數視力表，最佳矯正視力結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力；(3)OCTA觀察指標：Angiography 3mm×3mm和6mm×6mm兩種掃描模式下中心環區(central，以中心凹為中心1mm直徑范圍)、內環區(inner，以中心凹為中心3mm直徑范圍)、外環區(outer，以中心凹為中心6mm直徑范圍)和完整區(full，以中心凹為中心6mm直徑范圍全面積)內的VD和PD(圖1、2；注：3mm×3mm模式無外環區數據)，VD是通過將血管骨骼化展示，將區域范圍內每一條血管看作一條線段，計算區域內線段的總長度與區域面積的比值，單位(mm-1)；而PD系指通過計算區域范圍內血管管徑在區域內的覆蓋面積與區域面積的比值，即區域面積內血管覆蓋所占的比例。同時獲取FAZ面積、FAZ形態指數(FAZ Circularity,1～0：1表示越接近圓形，0表示越接近直線)。

圖1 OCTA黃斑6mm×6mm掃描各區域示意圖藍色實體標注為相應統計測量區域范圍 Central：中心環區；Inner：內環區;Outer：外環區；Full：完整區;FAZ Area：FAZ面積；FAZ Perimeter：FAZ周長;FAZ Circularity：FAZ形態指數。

2結果

2.1一般資料BRVO患者29例中男15例，女14例，年齡26～82(平均59±12.6)歲。BRVO右眼15眼，左眼14眼。

2.2最佳矯正視力BRVO組基線BCVA為0.57±0.47，健側眼組BCVA為0.07±0.19，差異有統計學意義(t=-6.166，P=0)；6mo復查時BRVO組BCVA為0.37±0.25，與基線差異有統計學意義(t=2.43，P<0.05)。

2.3VD和PD 基線BRVO組與健側眼組在3mm×3mm及6mm×6mm分析模式中比較全部區域的VD，差異均有統計學意義(P<0.05)；BRVO組與健側眼組在3mm×3mm分析模式中比較PD，中心環區和內環區差異有統計學意義(P<0.001)；6mm×6mm分析模式，中心環區、外環區、完整區差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 BRVO組與健眼組黃斑區不同區域VD和PD的比較

2.4FAZ 基線BRVO組FAZ面積為0.32±0.08mm2，大于健側眼組FAZ面積0.21±0.06mm2，差異有顯著統計學意義(t=-6.958，P<0.001)；BRVO組FAZ形態指數為0.58±0.09，健側眼組為0.59±0.09，差異無統計學意義(t=0.356，P>0.05)。6mo復查時BRVO組FAZ面積為0.32±0.09mm2，與基線差異無統計學意義(t=0.565,P=0.576);6mo復查時BRVO組FAZ形態指數為0.56±0.06，與基線差異無統計學意義(t=-0.206,P=0.833)。

圖2 6mm×6mm掃描黃斑各區域OCTA示意圖 A：血管線性密度;B:血流灌注密度。

2.5BCVA與FAZ、VD和PD的相關性分析將基線與1、6mo復查時的BCVA(LogMAR)、FAZ形態指數、FAZ面積、VD及PD納入統計，運用Pearson相關性分析，結果顯示，BCVA(LogMAR)與3mm×3mm VD中心環區和PD中心環區、6mm×6mm PD中心環區和完整環區呈正相關，與6mm×6mm PD外環區呈負相關，其余指標與BCVA(LogMAR)無相關性，見表2。

表2 BCVA(LogMAR)與FAZ、VD和PD的相關因素分析

3討論

視網膜單位組織重量的氧耗量明顯高于人體內的大多數其他器官，與其他組織相比，視網膜血管具有相對較低的血流量和較高的氧提取率(每100mL 8mL氧氣)[5]。作為支撐視網膜組織高代謝需求的兩大血供系統之一，視網膜中央動靜脈循環不僅是人體組織中最容易被觀察和記錄的微循環系統，也是維持視網膜正常視覺功能基礎的主要循環系統。經歷了漫長的生物進化以及受眼睛獨特的組織結構的影響，后極部視網膜各層能量消耗不均勻導致視網膜微循環的分布差異，這為我們借助OCTA定量研究黃斑區的視網膜微循環結構奠定了基礎。血管密度的降低可能有助于為光感受器提供更清晰的視野圖像，但在能量消耗增加的狀態下，會增加視網膜缺血的風險。人類的組織學數據顯示，視網膜淺層和深層毛細血管網的密度和層狀組織有很大的差異。Chandrasekera等[5]發現人類視乳頭周圍微循環的毛細血管叢呈串聯和平行排列，具有明顯的特異性，這可能反映了視網膜各層獨特的代謝需求和生化環境。

我們使用OCTA量化BRVO患者FAZ面積和形態，發現本組病例BRVO眼FAZ面積大于健眼組FAZ，這可能是由于BRVO黃斑區緊鄰中心凹邊緣毛細血管的缺失造成的。有研究表明，OCTA與FA在評估視網膜無灌注和FAZ方面顯示出良好的重疊性，兩種成像技術對缺血面積的測量具有良好的一致性，且隨著OCTA圖像質量的提高而增加。但對于視力低下、ME和視網膜出血的患者，OCTA的使用仍然存在一些挑戰，比如視力過度低下會影響患者固視，而顯著的黃斑水腫將導致黃斑結構的形態學變化進而影響圖像的質量導致自動辨識和計算偏差，視網膜致密出血同樣影響檢查設備光源的組織穿透[6-7]。Adhi等[2]在不同水平上評估了RVO眼的黃斑周圍視網膜毛細血管網的形態，并量化了RVO眼的FAZ，并用OCTA將這些結果與對側眼和健康對照者進行了比較，結果顯示RVO患者的患眼和對側眼均易發生視網膜深層毛細血管叢缺血，并顯示這些眼的FAZ區擴大。Wons等[8]的研究表明RVO眼的最大FAZ直徑與健康對側眼相比增大，最佳矯正視力與FAZ最大直徑呈顯著負相關，RVO患者FAZ形狀(包括圓度和周長)也與健康眼明顯不同。

本研究發現BRVO組的淺層毛細血管黃斑中心3mm×3mm及6mm×6mm大小的完整區域的VD均小于健側眼，而中心環區區域的VD則BRVO眼大于健側眼。Koulisis等[9]的研究表明3mm×3mm范圍內BRVO眼與對側眼比較，VD降低。有研究證實BRVO眼與對側眼相比，3mm×3mm范圍內淺層和深層血管網絡中的整體血管密度都降低了。當將BRVO眼的受影響區段與對側眼的相應區段進行比較時，這種差異更加明顯。正如預期的那樣，BRVO眼中受影響位置的血管密度也比未受影響位置的血管密度降低[10]。值得關注的是，我們的研究顯示，BRVO眼在3mm×3mm及6mm×6mm中心環區的VD和PD均大于健側眼，中心環區對應黃斑中心凹無血管區域，我們推測可能是因為患眼在測量時所處的疾病不同階段有關，或許與該區域血管總長度和血管管徑呈代償性增加趨勢有關。在BRVO眼黃斑區微血管改變方面，將PD、VD結合來看會對黃斑區微血管有更深的認識。

Kang等[4]回顧性分析33例RVO患者的臨床資料，該研究表明，SCP比DCP更易受到缺血性改變的影響。在RVO患者眼中，SCP與BCVA有相關性。受檢查設備的限制，本文所有的檢測和分析均是基于SCP。Hasegawa等[11]做過一項BRVO眼的黃斑血管密度的降低與黃斑水腫復發之間是否存在顯著相關性的研究，在12mo復查時，黃斑水腫未復發眼的黃斑血管密度降低明顯高于再復發組，黃斑區血管密度的降低與黃斑水腫的復發次數的減少有關，更好的視力可能與更少的黃斑水腫復發次數相關，這意味著在一定范圍內更低的黃斑區血管密度可能會有更好的視力。我們的研究發現隨著黃斑中心區域的VD及PD降低，視力反而有改善的趨勢，這不僅與黃斑中心凹的組織結構一致，也與其生理功能代謝相關，推測可能是伴隨黃斑中心區的血管減少或者“收縮”(比如抗VEGF的應用)以致滲漏血管減少，黃斑水腫復發的次數減少[11-12]，這也可以解釋為何嚴重的黃斑缺血往往很少發生黃斑水腫，而以黃斑區組織萎縮變薄，降低需氧量來適應自身供應氧氣的減少[13]。

總之，作為一種無創、快速以及具有良好重復性OCTA，除了能夠發現黃斑水腫、黃斑周圍毛細血管缺失之外，在研究顳側BRVO后對黃斑區的毛細血管形態學具有一定的臨床價值，但從目前該設備軟件所提供給我們的計量統計指標來看，這些指標的臨床價值尚有待進一步挖掘和完善。除此之外，我們的研究尚存在一定局限性，比如樣本量較少，考慮到倫理問題，本研究是在不影響患者正常診治前提下所進行的研究，因此入組基線病情嚴重程度以及后續治療方案存在多樣性問題。