青光眼的視覺通路損傷及損傷后視覺系統的神經可塑性研究進展

史吟雯，唐 莉

?KEYWORDS:glaucoma; visual pathway; neuroplasticity

0引言

青光眼的病理損傷基礎是視網膜神經節細胞進行性死亡和視神經纖維丟失，近年來有研究表明青光眼的病理損傷累及整個視覺通路，認為青光眼是眼部和腦部的神經變性性疾病。既往的觀點認為視網膜神經節細胞的損傷是不可以逆轉的，而近年的一些研究發現神經系統損傷并非傳統認為的完全不可逆，而是具有一定的神經可塑性，說明中樞-周圍神經元在某些刺激下，可以進行修復從而達到功能上的重建。研究表明視神經損傷后，對視覺通路進行刺激，可以重新激活和恢復視覺功能。基于此，研究者們對青光眼患者進行視覺訓練，結果表明青光眼患者在訓練后視功能有所改善，說明青光眼的視覺通路神經元在一定條件刺激下，可能會進行修復和重塑，從而恢復一定的視覺功能。

1青光眼的視覺通路損傷

青光眼是一組以進行性視神經萎縮和視野缺損為共同特征的疾病。青光眼的病理損傷基礎是視網膜神經節細胞進行性死亡和視神經纖維丟失，進而導致特征性視野缺損。近來的研究表明，青光眼的病理損傷不僅累及視網膜神經節細胞，而且還累及視覺通路中上級神經元，包括結構、功能及代謝改變。

1.1青光眼視覺通路的結構改變Yücel等[1]采用免疫組化方法標記青光眼模型猴外側膝狀體的中繼神經元，發現在外側膝狀體的大細胞層和小細胞層中繼神經元大量丟失，并且單眼青光眼模型猴患眼對側的外側膝狀體第1、4、6層中繼神經元明顯減少，神經元萎縮及丟失程度與視網膜神經節細胞損害程度密切相關[2]。Gupta等[3]應用猴的慢性高眼壓模型，利用微管相關蛋白-2(microtubule associated protein-2, MAP2)標記樹突的方法，證明慢性高眼壓引起了外側膝狀體樹突的明顯破壞，其外觀變粗變短，外側膝狀體大細胞層和小細胞層樹突明顯減少。陳志祺等[4]對單眼晚期視功能損害的原發性開角型青光眼患者進行頭部磁共振成像掃描，發現患者的中樞損傷可累及雙側外側膝狀體，其二維最大高徑及三維體積均存在明顯萎縮改變。上述研究表明青光眼的損傷可累及外側膝狀體的神經元。Gupta等[5]對人類青光眼患者尸檢發現青光眼患者視神經萎縮、外側膝狀體萎縮、視皮質變薄，并且視皮質、外側膝狀體的病理性損害部位及程度與患者的視野缺損、視盤盤沿損害部位及程度對應。Chen等[6]對23例原發性開角型青光眼患者進行杯盤比大小、視網膜神經纖維層厚度測量以及腦部磁共振檢查，結果顯示外側膝狀體形態和視網膜神經纖維層厚度的變化一致，而外側膝狀體高度與體積的測量值與杯盤比大小測量值呈負相關。這說明青光眼的損傷不僅累及了整個視覺通路，并且上級神經元損傷的部位及程度與下級神經元損傷相對應。

1.2青光眼視覺通路的功能改變Chen等[7]對晚期青光眼患者進行腦部磁共振檢查，發現患者的視神經直徑減小、視交叉高度下降，并且存在廣泛的大腦灰質體積減小區和體積增大區，提示青光眼晚期可能會出現腦部的功能重塑現象。Qing等[8]對6例非對稱視野損害且中心視力未受損的原發性開角型青光眼患者進行后段光學相干斷層掃描、視野檢查和腦部功能磁共振成像，發現青光眼引起的神經病變可導致初級視覺皮層活動減少，且活動減少部位與中央正常視野相對應，這表明在定義為正常視野的視網膜區域對應的上級神經元功能可能下降。李聲鴻等[9]應用靜息態功能磁共振成像分析原發性閉角型青光眼患者初級視覺皮層的功能聯系，結果顯示原發性閉角型青光眼患者左側距狀皮層、左側舌回、右側楔葉、右側后扣帶回、右側小腦前葉與初級視覺皮層之間的功能連接減低，左側顳上回、右側海馬、右側頂下小葉、雙側島葉、雙側殼核與初級視覺皮層之間的功能連接增強，且初級視覺皮層與左側顳上回、右側頂下小葉間增強的功能連接與視力呈正相關，提示初級視覺皮層功能連接異常在原發性閉角型青光眼疾病進展中起重要作用。Jiang等[10]采用格蘭杰因果關系分析方法對37例原發性閉角型青光眼患者和36名健康對照者進行初級視覺皮層的有效連接模式進行探索，結果發現原發性閉角型青光眼患者視皮質紋狀區與上視區、運動皮質、體感皮質、額葉之間存在異常的有效連接。Chen等[11]采用靜息態功能磁共振成像研究原發性閉角型青光眼患者大腦皮質局部和整體功能連接的改變，結果顯示原發性閉角型青光眼患者左額下回、島葉、海馬旁回及右額下回功能連接密度升高，枕葉、楔葉、楔前葉、頂葉、中央后葉功能連接密度下降。上述研究表明青光眼患者大腦存在廣泛的功能變化，視覺皮層與不同大腦區域間存在異常的連接。

1.3青光眼視覺通路中的代謝變化戴毅等[12]通過對慢性高眼壓青光眼模型猴的外側膝狀體進行免疫組化檢測，得出青光眼模型猴的外側膝狀體的星形膠質細胞增生和膠質源性神經營養性因子表達增加。Crawford等[13]對青光眼模型猴研究發現外側膝狀體及初級視皮質中的細胞色素氧化酶活性明顯降低。Yan等[14]采用用免疫組織化學、Western blotting和ELISA檢測恒河猴慢性青光眼外側膝狀核和初級視覺皮層中的β淀粉樣蛋白(Aβ)和磷酸化Tau蛋白(p-Tau)，結果發現在外側膝狀體中存在Aβ和p-Tau，并且Aβ在初級視覺皮層也有微弱表達；利用銀染色和透射電鏡觀察神經元斑塊和神經纖維，發現外側膝狀體核內的神經元斑塊和神經纖維纏結，證實了青光眼模型外側膝狀體存在典型的阿爾茨海默病樣病變，表明青光眼可能是大腦退行性疾病的眼部表現。

1.4青光眼的非成像視覺通路損傷Wang等[15]采用免疫組化學方法觀察青光眼模型鼠視網膜上含黑色素的視網膜神經節細胞并標記數量，發現了慢性高眼壓損傷含黑視蛋白的視網膜視神經節細胞，提示青光眼性神經退行性改變涉及非成像的視覺通路。

以上說明青光眼對視功能的損傷累及整個視覺通路，包括了視覺通路的結構、功能改變，以及視覺通路中代謝變化。多數研究表明青光眼是多因素導致的多層次、多方面損害所形成的綜合征群。青光眼病變不僅是存在于眼部，而且會累及整個視覺通路和大腦非視覺皮層區。青光眼不僅是視網膜及視神經的損傷性疾病，而是眼部和腦部的神經變性性疾病，這對青光眼的發病機制、診斷及治療有非常重要的意義。

2青光眼視覺通路損傷后的神經可塑性

既往的觀點認為一旦視網膜神經節細胞的胞體或軸突受到損傷是不可以逆轉的，故青光眼的視功能損害也是不可逆轉的，所以青光眼治療主要是降低眼壓以及視神經保護來最大限度保存現有視力。而目前的研究認為青光眼是眼部和腦部的神經變性性疾病，基于此，是否有新的治療思路及方法？

2.1眼部的神經可塑性有研究[16]表明，腦卒中后大腦缺血區引起周圍微環境變化，導致神經元和膠質細胞結構改變，可引起大腦自發性神經修復，通過經顱磁刺激、經顱電刺激，可引起大腦皮質長時間興奮性改變，從而影響大腦神經重建。Wagner等[17]通過先進的技術將電刺激直接傳送到脊髓并和強化的物理治療相結合，使得脊髓受傷的患者開始重新行走，研究發現即使在關閉刺激時患者仍然存在自主的運動，證明可以通過脊柱刺激和康復訓練的創新組合，使得脊髓受傷的患者重新獲得控制癱瘓肢體的能力，甚至脫離脊髓刺激后能重新行走，這表明通過刺激結合康復有助于指導損傷的周圍神經系統的重塑和愈合。上述研究說明中樞-周圍神經元在某些刺激下，可以修復進而達到功能的重建，這種神經元細胞修復的能力即為神經可塑性[18]。那視網膜疾病、視神經變性等眼部神經疾病過程中是否也存在神經可塑性？

Korsholm等[19]對11例急性視神經炎患者進行視覺刺激，在急性期及損傷發生后的3、6mo都具有效果，且健康眼和患眼對刺激的反應差別逐漸減小。有研究[20]對1例嚴重顏面部和顱腦損傷患者進行康復訓練，包括經角膜交流電刺激治療、心理疏導、眼部瑜伽等，4mo后患者左眼的視野指數由10%恢復至74%。Gall等[21]應用經眶交流電刺激技術治療各種視神經損傷患者，視野得到改善，治療效果至少持續了2mo，這說明在視神經損傷后，基于視覺通路的刺激，可以重新激活和恢復視覺功能。

2.2殘余視覺激活理論Sabel等[22]提出的“殘余視覺激活理論”解釋了如何重新激活和恢復視覺功能。“殘余視覺激活理論”認為視覺結構的損傷通常是不完全的，有些結構能存活下來，與未受損傷的結構一起，提供了支持視力恢復的基礎。這些殘余結構包括視野受損區邊界的“殘留視覺區域”、視野受損區內的“殘留視覺島”，損傷后部分處于連通狀態的視覺通道。由于日常生活中的視覺刺激集中在“完好”的視野區域，殘余結構缺乏足夠的注意力資源，因此無法對日常視力做出貢獻，且“不使用”會進一步損害殘余結構的突觸強度。采用視覺體驗、視覺訓練、非侵入性電流腦刺激等方法，通過加強部分受損結構的突觸傳遞、受損結構和正常結構神經網絡的重組，殘余結構可以被重新激活、恢復功能，從而提升視覺質量[23]。這可能是視覺通路損傷后視覺重塑或修復的基礎。

2.3青光眼的神經可塑性基于殘余視覺激活理論，Sabel等[24]對16例青光眼患者進行了每日1h為期3mo的電腦視覺康復訓練，對18例青光眼患者進行同等時間、頻率的視覺安慰訓練，研究結果表明，電腦視覺康復訓練前后的視野擴大范圍變化比安慰訓練更大，這說明通過訓練誘導視覺通路神經元的可塑性來激活殘余視覺可能實現視野部分恢復。董益[25]對2例穩定期開角型青光眼患者分別進行視覺知覺訓練和無效訓練，結果發現進行視覺知覺訓練的患者視力和對比敏感度均有提高，而進行無效訓練的患者兩個指標均無提高，這一定程度上說明了應用視覺知覺訓練提高青光眼患者視功能的可能性。Li等[26]對7例青光眼患者進行個體化電腦視覺訓練，研究結果表明訓練后3mo患者的視力較訓練前明顯改善，視野平均缺損較訓練前明顯降低，平均光敏感度也有所提高，表明個體化的視知覺訓練可以改善青光眼患者的視功能和視野。袁青等[27]對原發性青光眼患者采用基于虛擬現實的雙眼視功能推拉模型訓練方法進行視覺訓練,發現視覺訓練1wk后青光眼患者立體視功能有所改善,訓練1mo后立體視功能明顯改善，表明通過視覺訓練,部分青光眼患者的立體視功能可以改善。以上說明雖然青光眼的患者的視覺系統存在廣泛的神經變性，在一定程度的刺激下，仍然具有可塑性。

3結論

青光眼是由多種因素導致的視覺通路多層次、多方面損傷的神經變性性疾病，基于神經可塑性，青光眼的視覺通路的神經元在一定條件刺激下，可能進行修復及重塑，從而恢復一定的視覺功能，這為青光眼的治療提供了新的思路及方向。目前相關的研究較少，已有的研究的樣本量較小，鮮有大樣本的對照研究，具體的結論有待進一步的大樣本研究支持、證實。并且目前多數研究隨訪時間較短，隨訪時間節點分散、不連續，無法觀察長期刺激的效果，所以視功能出現改善所需的刺激時間以及停止刺激后視功能改善維持時間都需要進一步探索。多數研究對刺激效果進行定性描述，若能進一步研究刺激效果隨刺激時間改變的定量關系，這對臨床應用有極大的意義。對于不同類型以及急慢性損傷的青光眼患者，刺激的有效性和效果是否有差異，也需要更進一步、更深入的研究。