個體化預測乳腺癌患者術后局部復發風險模型的建立與驗證

宋竹清 全舒萍 朱 寧 王 玲

乳腺癌是發生在乳腺上皮組織，病變為惡性腫瘤的疾病，且病情主要發生在女性患者[1]。乳腺癌細胞病變之后，細胞正常特性基本變異，細胞極易脫落，容易隨著淋巴液或血液傳遍全身，從而轉移身體其他部位，嚴重威脅患者的生命健康[2]。從20世紀70年代開始，乳腺癌發病率不斷增加，美國是乳腺癌高發病率國家之一[3]。現如今，國內乳腺癌發病率也不斷增加，已經成為女性惡性腫瘤的主要殺手，對女性健康帶來嚴重的威脅[4]。目前，乳腺癌的主要治療方式為手術治療，外科手術治療對于乳腺癌的診斷和治療具有十分重要的作用。乳腺手術包括乳腺和腋窩淋巴結手術，可以有效切除患癌部分，提高治療效果，改善患者生活質量[5]。全球乳腺癌術后患者3年內生存率達75%，而患者五年內生存率也在73%以上[6]。中國乳腺癌患者術后五年生存率可達83%，相比醫療發達國家仍有一定的差異[7]。但是，乳腺癌患者術后極易發生局部復發的風險，表明乳腺癌未能成功治愈，不利于患者的預后[8]。乳腺癌術后局部復發率近年來多有報道，基本復發率均在10%～30%之間[9]。局部復發意味著癌細胞未能完全切除以及發生部分轉移，嚴重威脅患者的生存健康。因此，分析乳腺癌患者術后局部復發的危險因素，并采取針對性預防護理措施，對患者的預后具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月1日至2020年1月1日乳腺癌患者。納入資料：①患者經CT或腫瘤組織檢查等病理學確診為乳腺癌患者[10]；②乳腺癌患者均為女性；③無其他嚴重心血管、肝腎功能異常、心率衰竭等疾病；④初次就診且無其他部位轉移；⑤單發腫瘤或發生在一個象限；⑥既往無其他腫瘤史。排除標準：①患者臨床資料完好無丟失；②患者配合性較好，依從度較高；③患者及家屬均已知情且簽署同意書。研究已由院倫理委員會審核并同意。

1.2 數據分組

應用整體隨機劃分法將數據分為建模組(n=300)和驗證組(n=100)，所有乳腺癌患者均行 PET- CT檢查，參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》劃分建模組患者，其中術后局部復發患者71例，術后未局部復發患者229例，劃為復發組和未復發組。

1.3 觀察指標

整理和統計乳腺癌患者的臨床一般資料，主要包括年齡、腫瘤家族史、月經狀況、體質量指數(BMI)、是否絕經、有無糖尿病、腫瘤大小、腋淋巴結數目、Her-2特性、腫瘤TNM分期、手術方式、原發灶分期、術后放療、術后化療、術后內分泌治療。

1.4 統計學分析

應用SPSS 22.0分析患者臨床資料，計數資料行χ2檢驗，統計學顯著差異為P<0.05。采用Logistic回歸分析得到因素，采用R(R3.5.3)和rms 方程包應用包構建列線圖模型。應用caret軟件包和計算機仿照重復采樣法(Bootstrap 法)對模型加以內部驗證，驗證集驗證外部驗證。列線圖的預測效果通過校正曲線及一致性指數(C-index)判斷。

2 結果

2.1 建模組和驗證組臨床資料比較

經過統計學分析比較，兩組年齡、腫瘤家族史、月經狀況、體質量指數(BMI)、有無糖尿病、腫瘤大小、腋淋巴結數目、Her-2特性、腫瘤TNM分期、手術方式、原發灶分期、術后放療、術后化療、術后內分泌治療等資料差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 乳腺癌患者術后局部復發的單因素分析

經過比較分析，兩組患者年齡、腫瘤家族史、月經狀況、體質量指數(BMI)、有無糖尿病、Her-2特性、手術方式、術后化療、術后內分泌治療等資料差異不具有統計學意義(P>0.05)， 腫瘤大小、腋淋巴結轉移數目多、腫瘤分期、原發灶分期晚、術后放療等臨床資料統計學差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 乳腺癌患者術后局部復發的單因素分析/例

2.3 乳腺癌患者術后局部復發的多因素分析

以術后局部復發為因變量，以術后局部復發和未發生術后局部復發單因素分析得到的有統計學意義的5個項目(腫瘤大小、腋淋巴結轉移數目多、腫瘤分期、原發灶分期晚、術后放療)為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，結果表明：腫瘤大小(OR=3.796，95%CI：1.373～10.499)、腋淋巴結轉移數目多(OR=8.142，95%CI：2.373～27.934)、腫瘤分期(OR=2.517，95%CI：1.224～6.360)、原發灶分期晚(OR=2.995，95%CI：1.338～6.703)、術后放療(OR=5.349，95%CI：2.004～14.281)是乳腺癌患者術后局部復發的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺癌患者術后局部復發的多因素分析

2.4 預測乳腺癌患者術后局部復發的的列線圖模型建立

本研究基于篩選出的5項獨立危險因素構建預測乳腺癌患者術后局部復發的列線圖模型。并通過將建模組行Bootstrap 法(原始數據重復抽樣 1000次后)對模型進行內部驗證，外部驗證通過驗證組驗證。結果顯示：建模組和驗證組的C-index指數分別為0.831(95%CI：0.793～0.854)和0.813(95%CI：0.782～0.845)；校準曲線驗證顯示建模組和驗證組的標準曲線和校正曲線擬合較為接近，見圖1；ROC曲線顯示建模組和驗證組的曲線積分(AUC)分別為0.851和0.803，見圖2。結果表明該風險預測模型具有較高的預測精準度。

圖1 曲線驗證列線圖

圖2 列線圖經ROC曲線驗證

3 討論

乳腺癌是中國乃至全世界女性中最常見的癌癥，近年來乳腺癌發病率均呈現不斷增高的趨勢[11]。乳腺癌患者若不能及時檢查，晚期轉移后很難根治，嚴重威脅患者生命健康。隨著醫療技術的不斷完善及人們健康意識的提高，乳腺癌的檢測率大大提高，也有助于患者及時診斷治療，提高患者預后[12]。目前，乳腺癌患者的主要治療臨床手段為手術治療，且取得較為滿意的效果。國內乳腺癌患者三年甚至五年生存率可達83.0%，上海等醫療發達區域可達91.8%[13]。但是，乳腺癌患者術后局部復發仍然威脅患者預后，是醫務人員亟待解決的重要問題。有關研究表明，乳腺癌術后局部復發率在10%～30%之間，且復發時間主要在術后三年內[14]。本研究分析300例術后乳腺癌患者，術后發生局部復發71例，發生率為23.67%，基本符合文獻報道乳腺癌術后局部復發率[15]。與乳腺癌患者術后局部復發有關危險因素較多，目前臨床較為有意義的主要包括腫瘤大小、脈管浸潤、腋淋巴結轉移數目多、腫瘤分期、病理類型、原發灶分期晚、術后放療、激素受體狀況等。本研究結果表明腫瘤大小、腋淋巴結轉移數目多、腫瘤分期、原發灶分期晚是乳腺癌患者術后局部復發的獨立危險因素，術后放療是局部復發的保護因素。

局部復發的風險與腫瘤大小有密切的關系，腫瘤體積越大，其局部復發發生的概率越高。羅妍等[16]研究表明腫瘤體積(直徑>4 cm)時，其復發的概率遠高于體積較小者。可能機制是由于腫瘤體積較大，手術切除可能殘留率較高，也極易發生腫瘤細胞轉移，從而影響局部復發。袁雙龍等[17]研究表明腋淋巴結轉移數目不同其術后局部復發的可能性也不相同，轉移數目≥4 枚時局部復發率達到19.93%。本研究結果也表明淋巴結轉移數目≥4是乳腺癌患者術后局部復發的獨立危險因素，與文獻報道相一致。腋淋巴結轉移數目較多，其轉移的可能性及范圍也就越廣，其手術治療完全清除的難度就越高，其術后發生局部復發的概率相對就越高。腫瘤TNM病理分期Ⅲ術后復發者高于Ⅰ+Ⅱ乳腺癌患者，TNM分期主要依據腫瘤大小及腋淋巴結轉移數目評價患者預后的指標，III期患者其腫瘤浸潤發生的可能性就越高，術后出現局部復發的風險性就越高。Hawley ST等[18]研究病理學分期Ⅲ期患者局部復發率遠高于Ⅰ+Ⅱ復發率之和。原發灶分期T3+T4患者局部復發率高于T1+T2患者，T分期越高，其浸潤范圍就越廣，侵入皮膚或組織的可能性相對較高，其潛在病原灶增加，其術后復發的風險就越高[19]。本研究表明T3+T4患者相T1+T2患者，其局部復發率比較高。術后治療是局部復發的保護因素，主要是放療對于術后未徹底清理的病原灶或腫瘤組織再次治療，有利于患者術后預后。

本研究基于以上5項獨立危險因素，建立預測乳腺癌患者術后局部復發的危險因素，并分建模組和驗證組對模型的預測精準度進行驗證。建模組和驗證組的C-index指數分別為0.831(95%CI：0.793～0.854)和0.813(95%CI：0.782～0.845)，表明風險模型具有較好的預測精準度，可以為醫務人員對于乳腺癌患者手術預后具有重要的意義[20]。

綜上所述，腫瘤大小、腋淋巴結轉移數目多、腫瘤分期、原發灶分期晚、術后放療是乳腺癌患者術后局部復發的獨立危險因素。本研究建立的風險預測模型具有較好的預測精準性，臨床應用價值高。但本研究樣本量較少，對于其他臨床因素缺少分析，應擴大研究樣本量繼續深入研究。