大劑量甲氨蝶呤多藥聯合化療治療骨肉瘤的效果及預后影響因素分析

王月宛 董勝利 李洪珂 郝申申

骨肉瘤作為一種好發于青少年人群的具有一定侵襲性的原發性骨惡性腫瘤，具有較高的致死率。過去臨床上治療骨肉瘤的方式主要為截肢，患者術后5年內的生存率不足20%。隨著現代醫藥的不斷發展，化療藥物的使用極大地提高了骨肉瘤患者的生存率，阿霉素和大劑量甲氨蝶呤聯合亞葉酸能夠有效地治療骨肉瘤；此外，順鉑、奧氮平、異環磷酰胺和環磷酰胺等輔助化療在骨肉瘤治療中發揮較好的臨床療效[1-3]。目前，多藥聯合化療能夠將骨肉瘤患者的5年生存率提高到65%～70%，其在降低骨肉瘤肺轉移、復發和保肢方面效果較好，其中大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、異環磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)和順鉑(CDDP)組成的聯合方案在骨肉瘤的治療中應用較為普遍[4-5]。然而，臨床上對于聯合用藥的各個藥物的劑量及其最佳治療時間并未標準化，且HD-MTX聯合多藥化療方案對患者生存率影響的統計結果方面并不一致。本文對82例骨肉瘤患者應用HD-MTX聯合多藥化療進行了療效評價，并分析其生存率影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016年9月至2018年9月間收治的82例原發性骨肉瘤患者一般資料。納入標準：①經病理證實為未經治療的原發性骨肉瘤；②既往無腫瘤病史；③經Enneking分級確定的Ⅰ期和Ⅱ期；④無其他可能干擾化療的條件；⑤患者的資料均完整。男性58例，女性24例，年齡在7～62歲，平均年齡(25.8±7.2)歲；隨訪3年以上，最長83個月，平均48.09個月。

1.2 治療方式

HD-MTX：第1天和第8天12 g/m2(兒童)，8 g/m2(成人)；第15天CDDP：90～120 mg/m2；第17天ADM：60 mg/m2，每31天重復一次。全部患者進行血液測試、肝腎功能和心電圖均正常，術中使用PCV或PICC管防止滲出化療。止吐藥化療前半小時給藥，以防刺激腦嘔吐中樞。抗酸劑也用于保護胃和肝損傷。口腔化療當天開始護理(每天4～6次用5%碳酸氫鈉沖洗)。每24 h記錄一次尿量和pH值，在MTX治療的第1天和第2天，通過靜脈輸注5%碳酸氫鈉的液體(2 L/天)。靜脈滴注甲氨蝶呤1 L生理鹽水6 h以上，分別于24、48、72 h監測甲氨蝶呤(MTX)血藥濃度、血常規、肝腎功能、電解質及心電圖。

1.3 觀察指標

記錄隨訪3年期間患者的總生存率(OS)、局部復發、遠處轉移及不良反應，并分析其3年生存率的影響因素。①總生存率：從開始化療(新輔助化療、術后輔助化療)到1、2、3年隨訪生存率，包括患者的帶瘤生存率。②局部復發：腫瘤原發部位的局部復發，通常是由于未經治療的殘留活腫瘤細胞生長所致。③遠處轉移：轉移到肺、骨和腹腔的比率。④不良反應：包括骨髓抑制、口腔潰瘍、肝腎功能損害、胃腸道反應、心臟毒性、神經毒性和過敏反應。

1.4 統計學方式

采用SPSS20.0軟件進行數據分析，對患者臨床資料與預后進行單因素分析，其中有統計學意義的因素用COX回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪期間總生存率、局部復發率、遠處轉移率情況

82例患者隨訪3年內的總生存率、局部復發率、遠處轉移率情況分別為79.27%、7.32%、26.83%，見表1。

表1 隨訪期間總生存率、局部復發率、遠處轉移率情況(例，%)

2.2 不良反應

82例患者共進行312個周期的化療，每位患者平均接受3.8個周期的化療。常見不良反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹、過敏、心臟毒性和神經毒性等，其中骨髓抑制和胃腸道反應最高達到100%(82/82)、97.56%(80/82)；而心臟毒性和神經毒性最低，分別為8.54%(7/82)、7.32%(6/82)。

2.3 預后單因素分析

單因素分析發現，骨肉瘤患者的3年生存率與病理性骨折、化療完成、組織學反應、局部復發和遠處轉移密切相關(P<0.05)；而性別、年齡、腫瘤部位和血清AKP水平對患者3年生存率沒有影響(P>0.05)，見表2。

表2 臨床病理因素與預后的單因素分析(n=82)

2.4 多因素分析

多因素分析結果顯示，病理性骨折、組織學反應、局部復發和遠處轉移與疾病預后獨立相關(P<0.05)，見表3。

表3 COX比例風險模型回歸分析

3 討論

回顧性評估了82例骨肉瘤患者以HD-MTX為基礎的聯合化療對生存率的影響，結果發現3年生存率為79.27%，局部復發率為7.32%，遠處轉移率為26.83%。這些結果與先前的報道[6]一致。目前，HD-MTX在內的多藥化療已被證明能夠顯著改善兒童骨肉瘤的預后[7]，但仍有部分患者預后不佳。為了改善骨肉瘤的治療策略，找出影響骨肉瘤預后的因素，并判斷患者是否有較好或更差的局部復發、轉移和死亡風險意義重大。本研究發現性別、年齡對患者的生存率無影響，在使用HD-MTX為基礎的化療方案，Bacci等研究[8]亦發現年齡、性別不是影響患者預后的變量。

目前研究發現腫瘤對化療藥物的敏感性、年齡、血清堿性磷酸酶水平、腫瘤的大小、轉移等因素都會直接影響患者的預后[9]。本研究發現，骨肉瘤患者的3年生存率與病理性骨折、化療完成、組織學反應、局部復發和遠處轉移密切相關(P<0.05)。此外，多因素分析結果顯示，病理性骨折、組織學反應、局部復發和遠處轉移與疾病預后獨立相關(P<0.05)。流小舟等[10]也提出病理性骨折的存在與不良預后有關。劉巍峰等[11]指出，腫瘤體積、患者年齡和組織學腫瘤亞型對接受新輔助化療的骨癌患者的無病生存率有顯著的影響。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤多藥聯合化療的骨肉瘤患者的3年總生存率較高，其中病理性骨折、組織學反應、局部復發和遠處轉移是影響患者預后的獨立因素。