肝豆狀核變性的中醫證型特點及其肝腎功能、氧化應激指標的變化情況

孫泰 陸雅春 寧芬 李婷婷 盧峰 張娟

肝豆狀核變性(Wilson’s disease，WD)是一種由常染色體隱性而引起遺傳銅代謝失常的疾病，由于銅在大腦神經、肝腎及角膜和其他全身組織和器官中的異常沉積，對相應的器官和組織造成損害[1]。因為WD具有復雜、多變的臨床表現，傳統中醫臨床缺乏對WD疾病的研究與描述[2]，而根據臨床癥狀對應中醫學的描述中，可以根據其主要癥狀將其歸類為 “黃疸”“臌脹”“積聚”“瘈瘲”。但在WD中醫證型分類中，目前中醫臨床尚未完全達成共識[3]，而在治療方面也僅在相應癥狀類型對應方劑的基礎上加減用藥，從而導致WD中醫辨證論治能力較弱，因此明確WD具體中醫證型的客觀化指標并予以對癥治療具有重要的臨床意義[4]。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年1月至2019年8月間安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病科收治住院的WD患者86例作為研究對象。其中男性57例，女性29例，年齡4歲～42歲，平均年齡(22.38±6.57)歲，其中少年兒童起病(0～18)歲有30例(34.88%)，青年起病(19～30)歲43例(50.00%)，30歲以后起病13例(15.12%)，病程時間2個月～12年，平均病程(6.43±4.32)年，根據患者舌苔、脈象、癥狀分為痰瘀互結型23例(26.74%)、濕熱內蘊型57例(66.28%)、肝腎虧虛型3例(3.49%)、肝腎陰虛型3例(3.49%)。本研究符合安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會相關規定。

1.2 診斷標準

(1)具有錐體外系癥狀或肝病表現；(2)K-F環陽性；(3)血清銅藍蛋白<0.2 g/L，24小時尿銅>100 mg(兒童24小時尿酮>40 mg)。中醫證型分型診斷標準：中醫辨證分型標準參照《中華人民共和國國家標準·中醫臨床診療術語(證候部分) 》[6]，并在入院一周內經安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心兩名中醫內科主治醫生以上確認。可分為肝腎陰虛型、肝腎虧虛型、濕熱內蘊型、痰瘀互結型。

1.3 納入標準

(1)簽署知情同意書；(2)通過醫院倫理委員會審核；(3)能夠積極配合診斷、檢查及治療。

1.4 排除標準

(1)合并惡性腫瘤；(2)嚴重肝腎功能不全；(3)精神疾病；(4)多器官功能障礙；(5)嚴重過敏體質；(6)全身急慢性感染患者。

1.5 治療方法

患者入院后予以二巰基丙磺酸鈉(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021514)治療，將20 mg·kg-1·d-1二巰基丙磺酸鈉溶于500 mL 5%葡萄糖溶液靜脈滴注，6天為1療程，療程間隔2天，連續治療8個療程。

1.6 觀察指標

記錄并比較各中醫證型患者平均發病年齡以及發病病程。檢測氧化應激指標[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、過氧化氫酶(catalase，CAT)]，肝功能指標[谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct Bilirubin，DBIL)、白蛋白(albumin，ALB)]，腎功能指標[尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine，CR)、尿酸(uric acid，UA)]以及治療前血清銅及銅氧化酶水平。并觀察各組患者排銅治療期間24小時尿排銅量的變化情況。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 不同證型WD患者發病年齡、發病病程比較

不同證型WD患者發病年齡、發病病程比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中以肝腎虧虛型患者發病年齡最小、病程時間最長。見表1。

表1 不同證型WD患者發病年齡、發病病程比較結果

2.2 不同證型WD患者氧化應激指標比較

不同證型WD患者氧化應激指標SOD、GSH-PX、MDA、CAT水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同證型WD患者氧化應激指標比較

2.3 不同證型WD患者肝功能指標比較

不同證型WD患者肝功能指標ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同證型WD患者肝功能指標比較

2.4 不同證型WD患者腎功能及銅生化指標比較

不同證型WD患者腎功能指標BUN、CR、UA水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但不同證型患者血清銅及銅氧化酶水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同證型WD患者腎功能及銅生化指標比較

2.5 不同證型WD患者排銅治療效果比較

治療前各組24小時尿排銅量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后均較治療前明顯提升，差異有統計學意義(P<0.05)，但各證型見比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同證型WD患者治療前后24小時尿排銅量比較

3 討論

現代臨床醫學研究表明，基因突變引起的銅代謝異常是WD發病與病情進展的根本原因，主要聚集于患者肝臟、基底神經節，以及其他組織，患者主要表現為肝硬化、腦基底神經節尤其是豆狀核的變性、角膜色素環以及腎功能損害，而銅異常聚集的根本原因是先天不足，其具有明顯的遺傳缺陷特征，并帶有一定程度的腎陰虧虛[7]，由于肝腎的同源性，當腎陰虧虛時，相應導致肝血無源以及肝血虛耗，肝臟缺乏血供時會直接導致其血流動力學指標的改變，并且會影響膽汁的分泌，同時銅代謝紊亂也會引起銅毒素的聚集，從而導致WD的發生、發展[8-9]。而本組研究結果顯示，不同證型WD患者發病年齡與發病病程比較存在顯著差異，并且不同證型WD患者氧化應激指標(SOD、GSH-PX、MDA、CAT)、肝功能指標(ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB)、腎功能指標(BUN、CR、UA)水平比較存在顯著差異，但不同證型患者血清銅及銅氧化酶水平比較無明顯差異，表明無論何種中醫證型WD患者其均存在不同程度的肝腎功能、氧化應激狀態異常的現象，并且不同中醫證型患者其肝腎功能損害、氧化應激狀態異常表現存在差異。而在對各組患者治療期間24小時尿排銅量觀察中發現，治療后各組24小時尿排銅量均較治療前明顯提升，但各證型見比較無明顯差異。

WD在古代醫籍中雖未記載，但中醫疾病中的“肝風”“積聚”“痙病”“顫病”“臌脹”等皆包含了其癥狀表現[10-11]，現代中醫學認為WD病因之本則為先天稟賦異常，致腎氣化失司，脾失健運，膽道失司，氣血津液運化失常，銅毒不泌，蘊結聚積體內而化生為銅毒之邪，受累臟腑以肝、脾、腎等為主，尤以肝臟為甚[12]，病位起于腎，且銅毒積聚日久，壅阻血脈經絡，脈絡不暢則致瘀，故痰濁亦可同時與瘀血并存。而結合既往臨床研究認為，WD患者臨床各個階段的病因、病機存在較大的差異，臨床前期、早期WD患者以肝腎不足、氣血虧虛為主要證候[13]，而臨床期則以濕熱蘊結之證為主，患者早期多虛、中后期多實，虛中挾實、虛實夾雜，這與一般疾病的早期多實、中后期多虛的中醫證候特點存在明顯差異。結合年齡與病程分析則認為，病程較短的患者主要以痰瘀互結、肝腎陰虛為主[14]，而病程較長的患者以發病年齡較小的肝腎虧虛患者最為常見，結合現代醫學研究結果分析認為，患者病程時間越長則肝腎細胞損害程度越重、肝腎功能受損程度越明顯，這與不同中醫證型患者肝腎功能變化相符，而血清銅、銅氧化酶指標比較無明顯差異，主要是由于銅生化指標異常是WD的固有特征性生化改變，無論何種中醫證型WD患者均會出現銅生化指標的異常改變，因此銅生化指標并不能夠作為WD中醫證型分類評價的客觀指標[15-16]。

綜上所述，WD患者中醫證候與其肝腎功能、氧化應激反應、發病年齡、病程具有密切關系，并且不同中醫證候WD患者治療預后結局存在一定的差異，臨床可將各證型間具有顯著性差異的指標經數據驗證后作為WD中醫證候評價的客觀指標，具有臨床應用及推廣價值。