杜氏肌營養不良癥家系致病基因的遺傳學研究

徐 盈,宋婷婷,鄭 嬌,郭芬芬,黎 昱,張建芳,李 佳,金 鑫,楊 紅

(空軍軍醫大學第一附屬醫院婦產科,西安 710032;*通訊作者,E-mail:yanghongfck@163.com)

杜氏肌營養不良癥(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一種以進行性骨骼肌無力和肌細胞死亡為特征,肌細胞被脂肪和結締組織代替的致死性X連鎖隱性遺傳病[1,2]。患兒主要臨床表現小腿肥大、關節攣縮和進行性肌無力,血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)明顯升高,患有DMD的男孩可能會出現不同程度的語言延遲、學習障礙和/或認知障礙。多數患兒在7-13歲時喪失行走能力,且在十幾歲或二十幾歲死于心肺衰竭[3,4]。該病的發生是由于肌營養不良蛋白(dystrophin)的缺乏破壞了肌膜的穩定性,導致運動發育延遲[5]。dystrophin在肌肉中起著重要的結構作用,它是連接細胞外基質及肌動蛋白細胞骨架的橋梁。dystrophin的氨基末端與肌動蛋白結合,而羧基末端與肌營養不良蛋白相關的蛋白復合物(DAPC)在肌膜外結合。DAPC包括營養不良聚糖、肌糖蛋白、整聯蛋白和小窩蛋白,這些成分中的任何一種突變都會導致遺傳性肌營養不良癥[6,7]。盡管治療DMD藥物在一定程度改善患者的生存質量,但是至今仍然無法徹底治愈[8,9]。研究發現位于Xp21染色體上的抗肌營養不良蛋白基因(dystrophin gene,DMD)突變是導致該疾病發生的主要原因。據報道約60%的患者存在DMD基因的缺失,6%為重復,其余30%為微小突變,包括點突變、小缺失或小插入(see Leiden muscular dystrophy pages at http://www.dmd.nl)[10,11]。由于該病危害大且突變類型較多,明確DMD家系患者的致病基因,對有再生育需求的家庭進行產前基因診斷是十分重要的。為此,本研究應用一代測序法和肌肉組織mRNA水平測序方法對2個均生育過DMD患兒的家庭進行基因診斷評估其致病因素,明確受檢者基因型后,對高風險胎兒進行產前基因分析,以期達到避免DMD患兒出生的目的。……