鐵死亡在急性腎損傷中的作用機制

周桃桃 綜述 郭兆安 審校

急性腎損傷(AKI)的診斷時間和死亡率之間存在相關性,血清肌酐是臨床診斷AKI的常用指標,它對腎功能的急性變化不敏感。已知AKI的發病涉及細胞凋亡、壞死、自噬等多種病理過程。最新研究發現,AKI發病率及死亡率與鐵死亡(ferroptosis)相關信號分子的表達呈正相關,且小分子鐵死亡抑制劑和鐵螯合劑能治療AKI。鐵死亡是由細胞內脂質過氧化代謝障礙引發的一種調節性細胞死亡,細胞內微環境受谷胱甘肽(GSH)過氧化物酶4 (GPX4)控制,并可被鐵螯合劑和親脂抗氧化劑抑制。鐵死亡參與AKI的發生發展,抑制鐵死亡可成為AKI治療的新措施。因此,系統研究鐵死亡在AKI的作用機制,對AKI的預防和治療尤為重要。

鐵死亡的發生機制

鐵死亡是鐵依賴的可調控性、非凋亡細胞死亡,由特定的小分子如Erastin和RAS-selective lethal 3 (RSL3)誘導。AKI過程涉及鐵死亡、凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡等多種死亡形式。鐵死亡是GSH/GPX4通路、脂質過氧化物積聚、鐵離子依賴等引起的細胞膜氧化損傷;凋亡是由外源性死亡受體腫瘤壞死因子α途徑、內源性(線粒體)途徑和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)通路等介導的程序性死亡;壞死性凋亡是蛋白激酶3、混合譜系激酶結構域樣蛋白激活,經死亡受體介導的凋亡失效后的程序性死亡;細胞焦亡是在脂多糖等的刺激下,炎性小體激活細胞因子,調節Caspase-1/Caspase-11等介導的細胞死亡[1]。鐵死亡不具有腫脹細胞質、細胞器或細胞膜破裂等典型壞死的形態學特征,也不具有細胞收縮、染色質凝聚、凋亡小體的形成和細胞骨架解體等細胞凋亡的特征,而表現為細胞線粒體變小、膜密度增高和嵴減少,細胞成分上脂質過氧化增加、活性氧增多。……