血清AFP、CA19-9、VEGF用于預測中晚期肝癌TACE療效的價值探討*

王計劃，譚文舉

亳州市人民醫院，安徽亳州 236800

肝癌分為原發性和繼發性兩類。原發性肝癌指發生在肝細胞或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤；繼發性肝癌又叫轉移性肝癌，由起源于其他器官的惡性腫瘤轉移或擴散至肝臟而引起[1]。原發性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，多發于中年男性，男性發病率為女性的3～4倍[2]。肝動脈栓塞化療術(TACE)是將導管選擇性插入腫瘤供血動脈中，注入適量的抗癌藥物聯合微粒將動脈栓塞，從而引起腫瘤缺血性壞死的治療方式，適用于難以實施腫瘤切除術的中晚期肝癌。TACE治療中晚期肝癌的有效率為50%～75%，仍有部分患者無法獲益[3]，因此及時預測TACE的療效并對未獲益患者實施其他方式的治療至關重要。甲胎蛋白(AFP)由肝細胞合成，是原發性肝癌的血清標志物，可用于原發性肝癌的診斷及治療療效監測；糖類抗原19-9(CA19-9)是一種新型腫瘤標志物，臨床已被用于肝膽系統癌癥的診斷；血管內皮生長因子(VEGF)在腫瘤血管生成中起重要作用，其水平變化與腫瘤進展密切相關[4-6]。以上標志物均是用于診斷肝癌的重要標志物，但能否有效預測TACE的臨床療效還需進一步研究，因此，本研究對62例中晚期肝癌患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討血清AFP、CA19-9、VEGF用于預測中晚期肝癌TACE療效的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 經醫院倫理委員會批準，回顧性分析2016年2月至2020年5月在亳州市人民醫院采用TACE治療的62例中晚期肝癌患者的臨床資料；其中男47例，女15例；年齡36～73歲，平均(57.63±8.57)歲；病程2～7個月，平均(3.89±0.73)個月；腫瘤直徑3.3～6.8 cm，平均(5.13±0.47)cm；腫瘤數目1～3個，平均(2.37±0.41)個；TNM分期：Ⅲ期43例、Ⅳ期19例；細胞分化程度：中分化47例，低分化15例；肝功能Child-Pugh分級：A級28例,B級34例；總膽紅素水平31.2～62.9 μmol/L，平均(44.37±6.58)μmol/L；清蛋白水平23.7～37.2 g/L，平均(29.11±4.13)g/L；凝血酶原延長時間3.2～7.8 s，平均(5.84±0.94)s；血管侵犯27例、未侵犯35例；肝外轉移34例，其中肺轉移18例、淋巴結轉移12例、其他4例。納入標準：(1)符合原發性肝癌診斷標準[7]，均為肝細胞癌且經病理、影像學檢查確診，未進行手術治療；(2)預計生存期在6個月以上；(3)所有患者均符合TACE指征；(4)所有患者血清AFP≥400 ng/mL；(5)患者臨床資料完整、無缺失。排除標準：(1)合并其他腫瘤者；(2)介入治療時已采用其他手術治療或抗腫瘤藥物治療者；(3)嚴重肝腎功能不全者；(4)合并高血壓、糖尿病、心臟病者；(5)伴有嚴重黃疸、腹水或門靜脈主干完全栓塞者；(6)未完成治療、轉院者。

1.2方法 所有患者均采用TACE治療：通過經皮穿刺術插管，動脈造影明確腫瘤的大小、位置及供血動脈和門靜脈異位血栓等情況，必要時以膈動脈造影；選擇性將導管插至腫瘤主供血動脈，將1.0 g 5-氟尿嘧啶(遠大醫藥，國藥準字H20051138)、30 mg表阿霉素(輝瑞制藥，國藥準字H20000496)、80～200 mg/m2奧沙利鉑(哈藥集團，國藥準字H20133094)的混合乳劑經導管注入動脈進行化療栓塞，并根據實際情況選擇不同直徑的栓塞微球進行栓塞；術后對患者均進行保肝、止血等對癥處理。血清AFP、CA19-9、VEGF水平測定：于TACE術前、術后次日空腹取患者外周靜脈血，離心分離后采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定患者血清AFP、CA19-9、VEGF水平。

1.3觀察指標 (1)統計患者未獲益情況。參考WHO實體瘤療效評價標準[8]，于術后1周對TACE療效進行評價：完全緩解(CR)為目標病灶完全消失，且持續4周以上無新病灶出現；部分緩解(PR)為目標病灶面積縮小≥50%，且持續4周以上無新病灶出現；無變化(NR)為目標病灶面積縮小<50%、或增加<25%；病情進展(PD)為目標病灶面積增加≥25%或出現新病灶；CR+PR為患者獲益，NR+PD為未獲益。(2)比較未獲益與獲益患者TACE術前、術后次日的血清AFP、CA19-9、VEGF水平。(3)分析血清AFP、CA19-9、VEGF水平與中晚期肝癌TACE療效的關系，得到各因素的P、OR、95%CI。(4)分析血清AFP、CA19-9、VEGF對中晚期肝癌TACE療效的預測價值，3項聯合檢測用于TACE療效預測的方式為并聯。

2 結 果

2.1患者未獲益情況 所有患者均完成TACE治療。治療后，CR患者16例，PR患者21例，NR患者16例，PD患者9例；未獲益患者25例，占40.32%(25/62)。

2.2未獲益與獲益患者治療前后的血清AFP、CA19-9、VEGF水平比較 未獲益組TACE術前血清AFP、CA19-9、VEGF水平與獲益組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，術后次日未獲益組血清AFP、CA19-9、VEGF水平均高于獲益組(P<0.05)。見表1、2。

表1 獲益、未獲益組患者術前血清AFP、CA19-9、VEGF水平比較

表2 獲益、未獲益組患者術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平比較

2.3中晚期肝癌TACE療效的影響因素分析 未獲益與獲益患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)；未獲益患者腫瘤直徑≥5 cm、細胞低分化、TNM分期Ⅳ期、多個腫瘤的占比均高于獲益患者(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示腫瘤直徑≥5 cm、細胞低分化、TNM分期Ⅳ期、多個腫瘤及術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平均是中晚期肝癌TACE術后未獲益的危險因素(P<0.05)。見表3、4。

表3 中晚期肝癌TACE療效可能的影響因素分析

表4 中晚期肝癌TACE療效影響因素的Logistic回歸分析

2.4術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平用于預測中晚期肝癌TACE療效的價值 術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF預測中晚期肝癌患者TACE術后未獲益的cut-off值分別為431.00ng/mL、31.65U/mL、234.54ng/mL。3項聯合檢測預測TACE術后未獲益的靈敏度、特異度、AUC分別為96.00%、86.49%、0.890，靈敏度與各項單獨檢測比較差異有統計學意義(P<0.05)，特異度與各項單獨檢測比較差異無統計學意義(P>0.05)，3項聯合檢測的AUC與血清AFP、CA19-9、VEGF單獨檢測比較差異均有統計學意義(Z=2.123，P=0.034；Z=2.252，P=0.024；Z=2.318，P=0.021)。見表5、圖1。

表5 不同指標對中晚期肝癌TACE療效的預測價值

圖1 不同指標對中晚期肝癌TACE療效的預測價值

3 討 論

流行病學研究及臨床試驗表明乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、肝硬化、激素使用等均與肝癌的發病有關，肝癌發病是多種危險因素共同作用的結果[9]。早期肝癌患者無明顯癥狀，中晚期肝癌患者表現為肝區持續隱痛或刺痛、消化道功能異常、發熱且服用抗菌藥物無效，患者身心健康受到嚴重影響[10]。TACE是治療難以實施手術切除術的中晚期肝癌的首選辦法，該方法可阻斷腫瘤的動脈供血，減少腫瘤組織的營養物質供給，從而抑制腫瘤細胞生長，達到治療目的[11]。但中晚期肝癌病情嚴重，患者生存率低，TACE治療后仍有患者病情無變化或出現病情進展，因此，對TACE的療效進行預測并及時選擇合適的治療方法十分重要。研究表明，人體血清AFP、CA19-9、VEGF均可作為肝癌診斷的標志物，且其水平與肝癌病情進展有相關性[12-13]，故本研究對上述3項指標用于預測中晚期肝癌TACE療效的價值進行探討。

本研究中，中晚期肝癌患者TACE治療后的未獲益率為40.32%，未獲益患者與獲益患者術前的血清AFP、CA19-9、VEGF水平差異無統計學意義(P>0.05)，術后次日未獲益患者這3項指標的水平均高于獲益患者(P<0.05)，說明血清AFP、CA19-9、VEGF水平與TACE療效有關。AFP是由胎兒的肝臟或卵黃囊細胞分泌的胚胎性血清蛋白，且在胎兒出生2～5周后消失，機體肝臟受損后會分泌少量AFP。研究表明，肝癌患者血清AFP水平明顯高于肝硬化患者，中晚期肝癌患者血清AFP水平高于早期肝癌患者，AFP是臨床應用最廣泛的肝癌診斷血清標志物[14]。CA19-9是低聚糖類抗原，主要存在于胚胎期胎兒的胰腺、肝、膽等器官組織中，是一種組織特異性抗原，健康人體組織中水平很低，肝癌、胰腺癌患者血清中CA19-9水平明顯升高；有研究報道CA19-9水平診斷是否發生肝癌的靈敏度為38%～70%[15]。VEGF參與腫瘤血管形成過程，能促進腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移，醫學界認為VEGF在肝癌組織中能大量表達，且其表達水平與微血管的密度和惡性程度有關，在腫瘤組織中的表達水平高于非腫瘤組織[16]。本次研究中，TACE治療后未獲益患者的術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF均高于獲益患者，說明隨著患者病情好轉血清AFP、CA19-9、VEGF水平均降低，即水平越低，TACE療效越好。楊曉倩等[17]研究了TACE治療肝癌的效果及對患者AFP、miR-202和VEGF水平的影響，結果提示TACE治療肝癌的總有效率較高，且AFP、VEGF水平均較治療前有所降低。耿彩玲[18]探討了血清癌胚抗原CEA、CA72-4、CA19-9與原發性肝癌早期診斷的相關性，結果表明原發性肝癌患者血清CEA、CA72-4、CA19-9水平顯著增加，且與患者的肝功能指標呈一定的相關性。

本研究發現，腫瘤直徑≥5cm、細胞低分化、TNM分期Ⅳ期、多個腫瘤，術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平均是中晚期肝癌TACE術后未獲益的危險因素，ROC曲線分析得出TACE術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平預測中晚期肝癌患者TACE術后未獲益的cut-off值分別為431.00ng/mL、31.65U/mL、234.54ng/mL；3項聯合檢測預測TACE術后未獲益的靈敏度、AUC均高于單獨預測，表明術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF水平與TACE療效相關，可將術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF聯合檢測用于預測中晚期肝癌患者TACE治療的效果，指導患者的治療。陳林林等[19]分析了TACE聯合索拉非尼對原發性肝癌的療效及其預后的影響因素，發現術后AFP>400ng/mL,腫瘤平均直徑>5cm及術前中性粒細胞與淋巴細胞比值≥1.77是中晚期原發性肝癌患者治療后預后較差的危險因素，本研究結果與上述報道一致。AFP受肝癌細胞分化程度的影響，部分患者檢查呈假陰性，對TACE療效的預測具有局限性；CA19-9用于診斷肝癌的靈敏度相對較低，故常作為輔助診斷指標使用，其單獨檢測預測TACE療效的效能較低[20]；肝炎、肝硬化等其他肝臟疾病亦會使VEGF的表達水平增高，單一指標檢測對TACE療效預測的特異度與準確度均有待提高[21]。目前尚未發現100%特異度和靈敏度的腫瘤標志物，臨床通常選擇將兩種或以上的標志物聯合應用，預測疾病的發生和治療效果[22]。因此，本研究將術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF聯合檢測，互補不足，有效增強了預測中晚期肝癌患者TACE術后未獲益的效能。

綜上所述，中晚期肝癌TACE術后次日未獲益患者的血清AFP、CA19-9、VEGF水平高于獲益患者，術后次日血清AFP、CA19-9、VEGF聯合檢測用于預測中晚期肝癌患者TACE術后未獲益的效能較為理想，可用于指導后續治療。