某院抗癲癇藥物使用現狀及超說明書用藥分析

常釗，馬姝麗，李依琪，張勝男

(鄭州大學附屬兒童醫院，河南省兒童醫院，鄭州兒童醫院，河南鄭州 450018)

癲癇是兒童常見神經系統疾病，其發病率遠超成人。抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)是兒童癲癇的首選治療方法。有研究[1]表明，癲癇患者的長期預后與發病初期是否合理使用抗癲癇藥物治療有關。兒童生理結構的特殊性及抗癲癇藥物種類的不斷更新導致超說明書用藥現象頻發。是否合理使用抗癲癇藥物是降低不良反應發生率、提高患兒生存質量的關鍵。本研究回顧性調查鄭州兒童醫院2 350例癲癇患兒抗癲癇藥物使用情況，分析其超說明書用藥現狀，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

通過醫院電子審方系統選取2019年2月至2020年3月鄭州兒童醫院門診收治的2 350例癲癇患兒用藥處方。納入標準：(1)符合國際抗癲癇聯盟制定的《癲癇診斷標準》[1]；(2)年齡<18歲；(3)均給予抗癲癇藥物進行治療。排除標準：(1)一般資料、用藥醫囑記錄不全；(2)合并其他嚴重基礎疾病。對患兒一般資料和用藥醫囑進行統計，包括性別、年齡、藥品名稱、規格、給藥劑量、給藥頻率、聯合用藥等。按患兒年齡將所有患兒分為嬰兒期(28 d～12個月)、幼兒期(1～2歲)、學齡前期(3～6歲)、學齡期(7～11歲)和青春期(12～17歲)。

1.2 超說明書用藥判定標準

根據國家食品藥品監督管理局批準的最新版藥品說明書進行超說明書用藥判定，分別從年齡、給藥頻次、給藥劑量和給藥方式等方面判斷是否存在超說明書用藥。若患兒未在說明書要求的用藥年齡范圍內，或說明書未提及兒童用藥信息，均判定為超給藥年齡。超給藥劑量為用藥劑量超出說明書要求的最大劑量范圍。

1.3 統計學方法

應用SPSS 16.0統計學軟件，通過單因素χ2檢驗，將P<0.05的單因素納入多因素Logistic回歸分析中，得到影響超說明書用藥的獨立因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2 350例患兒中，男1 360例(57.9%)，女990例(42.1%)。年齡35 d～17歲，主要集中于學齡前期和學齡期。各年齡段患兒男性均多于女性。共收集抗癲癇藥物用藥醫囑2 840條。見表1。

表1 一般資料

2.2 抗癲癇藥物使用情況

2 350張處方中，涉及抗癲癇藥物共8種，其中左乙拉西坦、丙戊酸鈉和奧卡西平分別包括口服液和片劑兩種劑型，片劑的使用主要集中在學齡期，口服液主要集中在幼兒期及學齡前期。使用最多的抗癲癇藥物為丙戊酸鈉，用藥醫囑共974條(34.3%)，其次為左乙拉西坦738條(26.0%)和奧卡西平611條(21.5%)。卡馬西平用藥醫囑最少，共18條(0.6%)。見表2。

表2 抗癲癇藥物在不同年齡段癲癇患兒中的使用情況 例(%)

單一用藥處方1 938張(82.5%)。二聯用藥處方339張(14.4%)，其中丙戊酸鈉和左乙拉西坦的聯合使用最常見。三聯用藥處方68張(2.9%)，主要為丙戊酸鈉、左乙拉西坦和托吡酯的聯合使用。5例患兒聯合應用四種抗癲癇藥物，這種聯合應用情況較少，僅存在于個別難治性癲癇患兒中。聯合用藥在學齡前期患兒中占比最高，為6.8%。見表3。

表3 不同年齡段癲癇患兒聯合用藥情況 例

2.3 超說明書用藥情況

超說明書用藥處方共337張(14.3%)，超說明書用藥醫囑363條(12.8%)。超說明書用藥醫囑中，超給藥年齡149條(5.2%)、超給藥劑量164條(5.8%)、超給藥頻次74條(2.6%)。超說明書用藥發生率最高的年齡段為嬰兒期(33.8%)，其次為幼兒期(21.4%)。超說明書用藥情況在低年齡段患兒中較常見，且患兒年齡越大，超說明書用藥發生率逐漸降低。嬰兒期、幼兒期超說明書用藥的發生類別主要為超給藥年齡。見表4。

表4 不同年齡段超說明書用藥情況

超說明書用藥發生率最高的抗癲癇藥物為奧卡西平口服液(34.2%)，其次為托吡酯片(29.4%)、卡馬西平片(16.7%)和左乙拉西坦片(16.6%)。超給藥年齡用藥發生率由高到低的藥物分別為托吡酯片(28.8%)、奧卡西平口服液(26.7%)、奧卡西平片(6.7%)、左乙拉西坦片(6.0%)和丙戊酸鈉片(5.6%)；超給藥劑量用藥發生率居于前三的藥物分別為卡馬西平片(16.7%)、苯巴比妥片(9.0%)和拉莫三嗪片(8.5%)；超給藥頻次用藥發生率居于前三的藥物分別為苯巴比妥片(10.0%)、左乙拉西坦片(6.6%)和奧卡西平片(3.5%)。見表5。

表5 各種抗癲癇藥物超說明書用藥情況

2.4 超說明書用藥影響因素

根據兒童生理發育特點，將患兒按年齡分為28 d～2歲(嬰幼兒期)和3～17歲(學齡前期及以上)兩組。通過χ2檢驗得到患兒年齡(χ2=43.16，P<0.01)、性別(χ2=11.12，P<0.01)和用藥品種數(χ2=130.91，P<0.01)均與超說明書用藥有關。將這三種因素作為自變量，超說明書用藥作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，顯示年齡(OR=0.395，95%CI 0.305～0.510，P<0.01)、性別(OR=0.655，95%CI 0.510～0.843，P<0.05)和用藥品種數(OR=4.404，95%CI 3.395～5.712，P<0.01)是影響癲癇患兒超說明書用藥的獨立因素。嬰幼兒期、男性患兒和采用聯合用藥方案更易發生超說明書用藥。見表6。

表6 癲癇患兒抗癲癇藥物超說明書用藥多因素Logistic回歸分析

3 討論

兒童癲癇發病率是成人的10～15倍，特別是出生后前10年[2]。本研究92.0%(188/2 162)的癲癇患兒<12歲，最小僅35 d，提示在嬰兒期早期就有罹患癲癇的風險。抗癲癇藥物分為傳統型和新型兩類，傳統抗癲癇藥物如丙戊酸鈉目前仍為臨床一線用藥。新型抗癲癇藥物適用于兒科的主要有拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦及奧卡西平[3]。本研究共包含8種抗癲癇藥物，丙戊酸鈉使用最多，與既往研究[4-6]相一致，作為廣譜抗癲癇藥物，其研究深入且應用時間長，是治療癲癇失神發作和全身性強直陣痙攣發作的首選。其次是左乙拉西坦，作為新型抗癲癇藥物，藥物代謝動力學呈線性，生物利用度高[2]，適用于治療多種類型的癲癇，尤其是部分難治性癲癇[7]。第三位是奧卡西平，其不良反應較卡馬西平少，耐受性好，無自身酶誘導作用，適用于卡馬西平治療無效的癲癇患兒[8]。

抗癲癇藥物治療原則為盡可能單藥治療，僅在單藥治療無法達到無發作效果時才推薦聯合用藥[1]。本研究中，單一用藥患兒占82.5%，基本符合單一用藥原則，但部分難治性癲癇患兒仍采用多種抗癲癇藥物治療。抗癲癇藥物個體差異大、治療指數低，易發生不良反應[9]，因此聯合用藥需盡可能選擇更少種類，或相互影響小、不良反應少、治療指數高、作用機制不同的藥物。本研究中二聯用藥主要為丙戊酸鈉和左乙拉西坦；三聯用藥主要為丙戊酸鈉、左乙拉西坦和托吡酯，均符合聯合用藥基本原則。左乙拉西坦作為加藥治療，對兒童多種類型癲癇均有效[7]。但丙戊酸鈉和左乙拉西坦、托吡酯聯合應用可增加血氨濃度，有誘發丙戊酸腦病的風險[10-11]。提示臨床聯合用藥需加強規范，必要時應進行血氨濃度監測，避免不良反應的發生。

兒童生理發育的特殊性導致抗癲癇藥物超說明書用藥普遍存在，其發生率遠高于成人。Franco V等[12]對意大利三級診療中心的癲癇患者進行用藥調查，發現兒童超說明書用藥發生率為53.0%，是成人的1.7倍，另一項國外研究[13]兒童超說明書用藥結果更是高達71.3%。國內癲癇患兒超說明書用藥發生率為39.8%～80.4%[4-5，14-15]，而本研究為14.3%，低于既往研究結果。本研究處方均來自門診，既往研究處方大多來自住院患兒，住院患兒多為難治性癲癇，長期聯合用藥導致抗藥性概率偏高，超說明書用藥則更為常見。奧卡西平口服液、托吡酯片、卡馬西平片、左乙拉西坦片易超說明書用藥，而氯硝西泮片、丙戊酸鈉口服液等較少，與既往研究[4，12，16]結果一致。超說明書用藥發生率高的藥物多為新型抗癲癇藥物，由于兒童臨床數據的缺乏導致用藥年齡的限制，如奧卡西平口服液和托吡酯片僅適用于2歲以上兒童，左乙拉西坦片用藥年齡限制在4歲以上。因此超給藥年齡成為超說明書用藥主要發生類型，特別是嬰幼兒時期。而傳統抗癲癇藥物如丙戊酸鈉口服液和氯硝西泮片，則沒有嚴格的年齡限制。由于兒童癲癇治療的特殊性，臨床醫師往往會從文獻或指南中尋找用藥證據，如奧卡西平在中國臺灣地區和瑞士批準的年齡為1個月以上[15]；美國食品藥品監督管理局(FDA)和中國國家處方集(兒童版)指出左乙拉西坦可用于1個月以上癲癇患兒的輔助治療[17-18]。同時，不同劑型抗癲癇藥物對年齡要求不同，也會導致超說明書用藥的發生。年齡、性別和用藥品種數是影響超說明書用藥的獨立因素。其中，性別因素僅有一項研究[4]證實，但由于其樣本量較少，多因素分析無法達到檢驗效度。本研究樣本量充足，結果更具客觀性。難治性癲癇用藥種類較多且復雜，藥物存在相互作用，因此聯合用藥時超說明書用藥率較高[19]。

說明書的滯后性導致兒童超說明書用藥現象在所難免。本研究為兒童抗癲癇用藥提供了數據基礎，有利于提高醫師對相關問題的認識，并在可能情況下作出重要的循證治療決策，促進合理用藥。也在一定程度上提示抗癲癇藥物在兒童群體中監測的重要性。但本研究局限性在于，處方收集于門診，相比住院患兒的病情較穩定，且用藥方案簡單。此外，患兒癲癇病因未分類也是本研究局限之處。