依那西普治療嬰兒川崎病致重癥皮疹1例

劉麗梅，吳文杰

(重慶佑佑寶貝婦兒醫院，重慶 401147)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種病因不明累及全身中小動脈的急性、自限性血管炎，其中最主要的并發癥是冠狀動脈損害[1]。在KD急性期，治療的主要目的是控制血管炎，減少并發癥，標準的治療方案是靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)聯合口服阿司匹林。然而，15%～20%的兒童接受最初的IVIG輸注仍然顯示持續或反復發熱，表現為IVIG耐藥[2]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是介導KD炎性反應的細胞因子，在宿主防御感染和免疫反應中起著重要作用[3]。在急性期KD患兒血液中，特別是有冠狀動脈瘤的患兒TNF-α水平明顯高于無冠狀動脈瘤的患兒。有文獻報道TNF拮抗劑在IVIG無反應型KD治療中能迅速緩解癥狀，抑制冠狀動脈病變的進一步發展[4]。依那西普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，作為一種可溶性TNF-α受體融合蛋白，可有效阻斷TNF-α與細胞表面受體的結合，抑制異常免疫反應及炎癥過程，故在臨床上日益受到重視。依那西普常見藥物不良反應(ADR)為注射部位局部反應，全身性重癥反應少見。本研究對1例嬰兒應用依那西普治療KD導致重癥皮疹的病例進行分析討論，旨在探討其安全性、有效性、不良反應的關聯性評價、發生重度皮疹的可能原因及藥學監護要點，為依那西普在嬰幼兒的使用提供參考。

1 病例資料

患兒，男，8個月16 d，體質量8.4 kg，于2020年11月26日入院。入院前2 d患兒無明顯誘因出現發熱，最高達39.4 ℃，伴畏寒、寒顫。偶有咳嗽，伴鼻塞、流清涕。入院體格檢查：體溫38.0 ℃，脈搏(P)140次/分，呼吸頻率(R)35次/分，未吸氧下血氧飽和度(SpO2)96%，神志清楚，反應好，膚色正常，咽峽部見皰疹，部分破潰，可見膿點，扁桃體無紅腫；未見三凹征，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；心率140次/分，心音有力，律齊，未聞及雜音。實驗室檢查：白細胞計數 9.30×109/L，淋巴細胞百分比20.90%，中性粒細胞百分比66.70%，紅細胞3.70×1012/L，血紅蛋白109.0 g/L，血小板264×109/L，C-反應蛋白(CRP)104.80 mg/L。初步診斷急性化膿性咽炎，加用阿莫西林/克拉維酸鉀靜脈注射抗感染。入院第2天，有發熱，體溫最高38.8 ℃，全身可見較多紅色皮疹，壓之退色，結膜充血，咽充血，楊梅舌。雙側頸部淋巴結彩超：雙側頸部淋巴結可探及，左側最大 2.2 cm×0.7 cm，右側最大2.0 cm×0.8 cm。心臟彩超：三尖瓣輕度返流；左側冠狀動脈內徑約0.17 cm，右側冠狀動脈內徑約0.17 cm。患兒入院第3天，有發熱，體溫最高39.4 ℃，出現口唇鮮紅、皸裂，手足硬腫、掌趾紅斑，血沉(動態法)60 mm/h，修正診斷為KD。

確診KD后予靜脈輸注IVIG 2.00 g/kg抗炎預防冠脈擴張，阿司匹林50.00 mg/(kg·d)口服抗凝。IVIG輸注24 h仍發熱、氣促，擬以大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉10.00 mg/(kg·d)沖擊治療3 d，IVIG輸注滿36 h仍有發熱，予以第2劑IVIG輸注，予2劑IVIG輸注后仍發熱，考慮IVIG無效。入院第5天全身皮疹較前消退，卡疤發紅，壓之退色。入院第7天，全身無皮疹。入院第17天，因持續發熱再次給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉20.00 mg/(kg·d)沖擊治療3 d。入院第21天，復查心臟彩超：左側冠狀動脈內徑約0.44 cm，可顯示增寬的冠狀動脈長度約2.70 cm，右側冠狀動脈內徑約0.50 cm，可顯示增寬的冠狀動脈長度約1.60 cm(計算Z值右側冠狀動脈8.42，左冠狀動脈7.21，達中度冠狀動脈瘤)。專家會診建議：已使用2劑大劑量IVIG及甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量沖擊2個療程，仍反復高熱，炎癥指標高，在排除感染和嗜血細胞綜合征情況下可以考慮使用TNF-α抑制劑，故給予依那西普注射液(Pfizer Ireland Pharmaceu-ticals，批號W88040)0.80 mg/kg，ih，用藥當日體溫降至正常，但患兒全身出現彌漫分布暗紅色斑疹，壓之退色，伴瘙癢(見圖1)。停止依那西普治療，即刻予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉16.00 mg，ivgtt，維生素C注射液0.50 g，ivgtt，馬來酸氯苯那敏片1.00 mg，po，tid，康復新外用，經處理后患兒皮疹基本同前。2 d后，改為口服西替利嗪滴劑0.25 mL，bid，醋酸潑尼松片15.00 mg，qd治療，皮疹仍未消退也未再次增多和加重，查患兒血清TNF-α 681 pg/mL；1周后，改用TNF-α單克隆抗體英夫利西單抗(42.00 mg，ivgtt)治療，當日查房發現患兒皮疹較前增多，復查TNF-α 830 pg/mL；2周后，患兒未再反復發熱，皮疹逐漸消退。患兒用藥情況見表1。

圖1 患兒全身彌漫分布暗紅色斑疹

表1 患兒住院期間主要用藥情況

2 討論

2.1 兒童使用依那西普的有效性和安全性

國內英夫利西單抗和依那西普藥品說明書均未批準用于兒童KD治療，均屬于超說明書用藥。英夫利西單抗國內國外批準的兒童適應證為克羅恩病、潰瘍性結腸炎，最小適用年齡為6歲。而美國食品藥品監督管理局(FDA)已經批準依那西普在兒童的應用，適應證包括斑塊狀銀屑病、青少年特發性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎，最小適用年齡2歲[5]。Cochrane數據庫有文獻報道[2]TNF-α阻滯劑可能比單純IVIG治療兒童KD更有益和安全。依那西普治療急性期KD的研究[6]顯示，對于1歲以上的患兒，依那西普可以降低IVIG的耐藥性，而且對于早期冠狀動脈異常的患兒使用依那西普(0.80 mg/kg)還可以改善冠狀動脈擴張，在安全性方面依那西普與安慰劑比較差異無統計學意義。該研究的患兒年齡與本研究患兒年齡接近。另外，從安全性的角度分析，英夫利西單抗嚴重過敏反應、過敏性休克發生率高，并可有繼發嚴重感染致死的可能性，ADR報道較多。2017年美國心臟病學會(AHA)KD診療指南指出，注射用依那西普因抗炎作用稍弱，在指南中屬次選。該患兒為嬰兒，考慮效果的同時兼顧安全，且依那西普用藥途徑為皮下注射，使用較方便故選用的依那西普，并在超說明書用藥前對患兒家屬做好了充分的風險利益告知。依那西普的平均消除半衰期長達70 h，因此在使用依那西普治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進行評價。該患兒使用依那西普前經過了兒內科臨床醫師和臨床藥師的共同討論和評估：(1)在排除感染及嗜血細胞綜合征基礎上予TNF-α拮抗劑，指南中首選注射用英夫利昔單抗靜脈滴注，相關文獻報道效果較好，但嚴重過敏反應、過敏性休克發生率高，并可有繼發嚴重感染致死的可能性；(2)注射用依那西普過敏反應報道少，用藥途徑為皮下注射，使用方便，相對比較安全，權衡利弊，選用注射用依那西普治療。用藥后患兒當日體溫逐漸恢復正常，但是出現較為嚴重的皮疹，臨床積極予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、維生素C注射液、馬來酸氯苯那敏片抗炎、抗過敏等對癥處理，2周后患兒皮疹逐漸消退。

2.2 依那西普引起重癥皮疹不良事件的關聯性評價

根據我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》及應用世界衛生組織(WHO)烏普薩拉監測中心(UMC)的方法，主要對發生不良事件的時間、是否為已知的ADR、去激發、再激發、有否其他原因或混雜因素行關聯性評價：(1)患兒使用依那西普前，全身無皮疹，使用依那西普后1 h，患兒出現皮疹，累及全身伴瘙癢，用藥與不良反應具有合理的時間關系；(2)皮疹及瘙癢屬于依那西普說明書中已知不良反應類型；(3)患兒停止使用依那西普后，皮疹情況未好轉，但也未加重，1周后改用英夫利西單抗，患兒皮疹增多，兩者均為TNF-α拮抗劑，屬于同類型藥品；(4)患兒未再繼續使用依那西普和英夫利西單抗治療；(5)患兒病程中反復出現發熱，不能排除川崎病引起皮疹的可能。綜上所述，藥品不良反應關聯性評價為“可能”。

2.3 依那西普引起重癥皮疹經處理后皮疹不消褪的原因分析

(1)依那西普的平均消除半衰期長，約70 h(7～300 h)，體內的藥物形成過敏原，仍能在較長時間段內不斷對機體進行刺激。撤藥后未改善可能系藥品已經對組織造成損傷，所以恢復時間相對較長。(2)1周后，依那西普大約經歷2.5個半衰期，未完全代謝和排泄，此時患兒皮疹無明顯好轉，因疾病需要，改用英夫利西單抗，患兒皮疹再次增多，英夫利西單抗與依那西普均屬于TNF-α拮抗劑,兩種過敏原疊加作用再次刺激機體。(3)不能完全排除該患兒KD所致皮疹疊加藥物不良反應，導致皮疹延遲消退。

2.4 使用依那西普期間的用藥監護

療效監護：(1)關注患兒體溫、皮膚、口唇顏色和皸裂程度、舌頭、手足硬腫等臨床癥狀改善情況；(2)關注血常規、CRP、血沉、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能、D-二聚體、TNF-α、心臟彩超，了解炎癥控制情況。

安全性監護：(1)TNF-α可以介導炎癥反應并調節細胞免疫反應，所以依那西普可能會影響患者對感染的抵抗力，如果在治療過程中出現新發感染，需要嚴密監測血常規、CRP、尿常規、痰培養、血培養等相關感染指標。(2)注射部位可能發生出血、淤青、紅斑、腫脹。(3)用藥后可能會產生自身抗體、出現相關的變態反應，包括血管性水腫和蕁麻疹。如果出現任何重度的變態或過敏反應，應馬上停止使用依那西普并進行適當的治療。該患兒用藥過程中未見明顯過敏反應，但用藥結束后出現全身廣泛性紅斑疹，故后續未再使用。(4)預填充注射器的針帽中含有乳膠，已知或可能對乳膠過敏的患者在處理或注射依那西普(恩利)時可能發生超敏反應，注意詢問患兒家屬患兒是否有乳膠過敏史。該患兒無相關過敏史。

依從性監護：指導患兒家屬密切觀察注射部位反應，如出現紅腫、紅斑或其他異常情況，及時與臨床醫師、護師聯系，以便得到及時處理。

綜上所述，KD還未被納入依那西普的適應證，但目前相關指南和文獻推薦以依那西普為代表的TNF-α抑制劑用于IVIG無效的KD，且其耐受性和安全性良好，但國內目前沒有多中心大樣本的隨機對照試驗(RCT)數據可以參考，國內的指南依據大多來源于國外的指南，特別是1歲以下的KD患者研究數據，仍需大量的、前瞻性的、多中心的隨機對照試驗來指導臨床用藥；依那西普屬于超說明書用藥，建議根據患兒具體情況，參考相關治療指南和專家建議，權衡益處與風險，制訂個體化的治療方案，并密切監測依那西普致全身性皮疹等少見但嚴重的ADR，一旦發生立即停用，并給予積極處理，盡早改善患者的預后。