阿托伐他汀與瑞舒伐他汀治療高脂血癥的療效及成本-效果分析

趙 婭，杜 蕾,2，徐 濤，凌 霄,3，李春曉,3*

(1 河南中醫藥大學第一附屬醫院藥學部/中藥臨床評價技術河南省工程實驗室,鄭州 450000；2 河南省中醫院藥學部，鄭州 450000；3 河南中醫藥大學呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心，鄭州 450000)

近年來，隨著人們生活水平的提高，生活方式發生了改變，高油脂、高熱量的膳食及不規律的作息習慣導致心腦血管疾病的高發。《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]和《血脂異常基層診療指南(2019年)》[2]等心腦血管疾病的指南均指出：血脂異常是心腦血管疾病發生發展的高危因素，及時糾正血脂異常有助于降低心腦血管疾病的發病率。他汀類藥物是調節血脂異常最常用的藥物，這類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠使膽固醇(Ch)合成受阻。另外，通過負反饋調節使肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體代償性增強，從而降低血漿LDL濃度[3]，加快極低密度脂蛋白(VLDL)代謝。而高密度脂蛋白(HDL)的增加可能是血漿VLDL和LDL濃度降低的間接效應。目前，臨床上常用的他汀類藥物較多，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀等。由于不同的他汀類藥物與HMG-CoA還原酶親和力不同，使其調脂效應存在差異[4]。本研究旨在以藥物經濟學為基礎，通過對瑞舒伐他汀和阿托伐他汀2種常見降脂藥開展成本-效果分析，為臨床藥物決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2019年12月河南省中醫院腦病科收治的160例高脂血癥患者為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為瑞舒伐他汀治療組(A組)和阿托伐他汀治療組(B組)，每組80例。A組：男性52例，女性28例；年齡50～83歲，平均年齡(63.7±6.5)歲；病程0.3～19年，平均病程(5.5±3.6)年。B組：男性54例，女性26例；年齡52～82歲，平均年齡(62.4±6.3)歲；病程0.5～18年，平均病程(5.3±3.2)年。兩組患者一般資料及原患疾病情況比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經本院倫理委員會批準(倫理批件號：2018KY168)，患者知情并簽署知情同意書。以《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]為診斷標準。

表1 患者原患疾病統計情況n=80，例

納入標準：① 30天內未服用任何調脂藥物者。② 總膽固醇(TC)>5.18 mmol/L者。③ 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.37 mmol/L者。符合其中1項或1項以上者入選。

排除標準：① 心腎等器官發生嚴重病變者。② 甲狀腺功能減低者。③ 因藥物或疾病等原因所致高脂血癥者。

1.2 治療方法

兩組患者均予以規范飲食控制以及運動療法。A組患者每晚予以瑞舒伐他汀鈣片(Astrazeneca UK limited，國藥準字J20170008，批號1812A50，1903A67，規格10 mg/片)口服10 mg/次，qd。B組患者每晚予以阿托伐他汀鈣片[輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，批號X77335，規格20 mg(按C33H35FN2O5計)]口服，20 mg/次，qd。兩組患者均連續用藥90天。在用藥期間，每30天對患者進行1次電話隨訪，隨訪內容均包括患者用藥情況、用藥不良反應、疾病發展與變化等內容。

1.3 觀察指標

分別于治療前及治療90天后，測定兩組患者血脂水平，包括TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL-C)。據此進行療效判斷，并觀察兩組患者不良反應情況，如肌肉疼痛、惡心、皮疹、氨基轉移酶異常等。

1.4 療效標準

① 顯效：LDL-C水平下降率≥30%或其絕對值下降至3.0 mmol/L。② 有效：LDL-C水平下降10%～29%。③ 無效：LDL-C水平未達到上述要求。總有效率(%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5 成本-效果分析

本研究均為住院患者，由于患者的陪護、誤工費等間接成本和隱性成本難以精確計算，故本研究只計算直接成本(包括住院費用、檢查檢驗費用、藥品費用等醫療成本)。由于住院費、檢查檢驗費用基本相同，且為口服給藥，故此成本(C)只計算每位患者90天的口服藥費，按2018年12月～2019年12月期間本院藥品零售價格計算。瑞舒伐他汀鈣片(10 mg×7片)單價為38.80元/盒，按照A組用藥方案計算藥品費用為90×38.8/7=498.86元；阿托伐他汀鈣片(10 mg×7片)單價為26.16元/盒，按照B組用藥方案計算藥品費用為90×26.16/7=336.34元。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后血脂指標水平比較

兩組患者治療前LDL-C、TC、TG、HDL-C比較，無統計學差異(P>0.05)。治療后LDL-C、TC、TG均降低，HDL-C升高；A組患者LDL-C和TC低于B組，具有統計學差異(P<0.05)；TG和HDL-C比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂指標水平比較

2.2 兩組患者療效比較

以LDL-C為療效評價指標，A組患者總有效率(88.75%)高于B組(83.75%)，無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 n=80

2.3 兩組不良反應比較

兩組患者治療前后血常規、心電圖均無明顯變化，未出現肌痛等癥狀。A組3例患者在治療后1個月出現氨基轉移酶升高，3個月后患者肝功能均正常；B組患者在治療1個月后有2例患者出現氨基轉移酶升高，3個月后有1例患者出現氨基轉移酶升高。以上患者因氨基轉移酶升高水平均未超過參考值上限的1倍，故未做任何特殊處理。其余患者未出現其他不良反應。兩組患者不良反應發生率無統計學差異，且未做處理，對治療成本無影響。

2.4 成本-效果比

以LDL-C為療效指標，在成本與效果之間找到一個平衡點，即在達到某一治療效果時，患者的經濟成本最低。另外還需要考慮增加1個單位治療效果所需增加的成本，即增量成本-效果比(ΔC/ΔE)。本研究以低成本方案的B組作為參照，A組與之比較得到ΔC/ΔE。增量ΔC/ΔE結果提示，與B組比較，A組每增加1%有效率(1個單位治療效果)，需多花費32.5元。見表4。

表4 兩組患者成本-效果分析 n=80

2.5 敏感度分析

研究中為了控制不確定的參數和難以控制的因素對分析結果的影響，考慮到隨著國家對藥品市場管理力度的加大以及醫療改革的深入推進，藥品費用下降是必然趨勢，故將2種方案中的藥品費用下降10%進行敏感度分析[5-6]。藥品費用下降10%后，ΔC90%/ΔE(29.25)與ΔC/ΔE(32.5)無統計學差異(P>0.05)，藥品費用下降10%后不影響成本-效果分析，即上述成本-效果分析結果具有穩定性。

表5 治療成本下降10%對結果的敏感度分析 n=80

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高，高脂血癥已成為影響人們健康的常見危險因素，可直接引起某些嚴重危害人體健康的疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等。臨床上已反復證實，長期控制膽固醇于合適的水平，可以有效預防動脈粥樣硬化、降低心肌梗死、心力衰竭及心絞痛的發生風險[7]。

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶活性，阻斷體內羥甲戊酸代謝途徑，從而降低患者體內膽固醇含量。同時有研究發現，他汀類藥物既能調脂還能抗氧化減輕內皮損傷，且具有抗炎作用、能穩定斑塊，可有效降低硬化斑塊破裂的風險[8]。他汀類藥物種類繁多，包括洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，臨床治療中最常用的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均屬于第三代他汀類藥物。阿托伐他汀通過阻斷HMG-CoA還原成羥甲戊酸、減少肝細胞內TC合成、抑制體內C反應蛋白(CRP)水平、加速LDL-C分解代謝等機制發揮調脂作用，并且還具有改善動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集等多種生物學效應。而相較于阿托伐他汀，瑞舒伐他汀與HMG-CoA還原酶親和度更高，并且瑞舒伐他汀的親水性更好，與其他的藥物相互作用概率降低，酶抑制效果更好，從而能產生更加理想的調脂效果，同時也具有改善內皮功能、抑制冠狀動脈粥樣硬化的作用[9-11]。

由于他汀類調脂藥需要長期服用，基于藥物經濟學效益因素的考慮，價格較為昂貴的藥物并不適于長期使用。以往發表的有關阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在成本-效果方面的文獻，對于二者在藥物經濟學的優勢結論不一[12-15]，且近幾年藥品價格受國家集中采購、醫保等政策影響下降幅度較大，本研究基于以上原因進行試驗，結果表明，瑞舒伐他汀組在降低LDL-C和TC的療效方面優于阿托伐他汀組，而在TG和HDL-C方面無統計學差異。總體而言，瑞舒伐他汀調脂效力略優于阿托伐他汀，但二者總有效率無統計學差異，說明兩藥降脂效果相當。阿托伐他汀組的成本-效果比較低，瑞舒伐他汀每增加1%的有效率(1個單位治療效果)，較阿托伐他汀多花費32.5元。根據研究結果可知，阿托伐他汀較瑞舒伐他汀有經濟學優勢，且二者藥物不良反應之間也不存在統計學差異，敏感度分析結果也證實了上述結果。但本研究樣本量偏小，尚需擴大樣本量進行進一步研究。

在藥物安全性方面，瑞舒伐他汀自上市以來就飽受爭議，雖然多項研究均已證實其調脂療效優于其他他汀類藥物，但其安全性也是備受爭議的熱點。早些年，Wolfe[16]的研究提示低劑量的瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，發生嚴重腎損傷、腎功能衰竭、橫紋肌溶解的風險更高。但經過近十年臨床證據的不斷補充，未發現瑞舒伐他汀有增加不良反應的風險[17-19]，這與本研究中2種他汀類藥物的安全性研究結果相符。

綜上所述，從藥物經濟學角度考慮，阿托伐他汀略優于瑞舒伐他汀。所以在臨床選擇用藥時，醫生應綜合考慮多方面因素，充分結合患者病情及經濟承受能力合理選擇藥物。