辛伐他汀聯合乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的療效及機制探討

連曉峰，韓 鵬，李永鋒，許志強

(濮陽市安陽地區醫院呼吸與危重癥醫學科，安陽 455000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續性及進行性發展的氣流受限為特征、可防治、最常見的慢性氣道炎癥性疾病。國內新近的流行病學資料顯示[1]，我國COPD患者人數近1億，男女比例約為2.2∶1，≥40歲居民的COPD患病率高達13.7%，2016年死亡率高達64.10/10萬(死亡人數為87.63萬)，已構成重大疾病負擔。穩定期在COPD漫長的病程中占據了絕大部分時間，因此對于COPD患者而言，穩定期的合理治療與管理非常重要[2]。氣道黏液高分泌是COPD患者的重要臨床表現和病理生理特征。研究發現[3]，COPD穩定期患者氣道黏液高分泌主要與慢性炎癥反應等多種因素有關。乙酰半胱氨酸是一種黏液溶解劑，具有抑制慢性炎癥反應、改善氣道黏液高分泌狀態等藥理作用，是COPD穩定期治療的常用祛痰藥[4]。

近年來研究發現[5]，辛伐他汀作為常用口服降血脂藥物對COPD有抗炎效果，可提高COPD穩定期患者的運動耐量與生活質量，并能減少急性發作次數及病死率。但目前國內外鮮有關于辛伐他汀聯合乙酰半胱氨酸治療COPD穩定期的相關報道。因此本研究以2017年6月～2019年12月本院收治的COPD穩定期患者作為研究對象，采取辛伐他汀聯合乙酰半胱氨酸進行治療，通過觀察臨床療效及其對患者氣道黏液高分泌和血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平的影響，旨在探討該聯合用藥方案治療COPD穩定期的作用及可能機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月～2019年12月本院收治的80例COPD穩定期患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各40例。觀察組：男性27例，女性13例；年齡52～80歲，平均年齡(65.4±7.1)歲；COPD病程1～18年，平均病程(8.7±2.3)年；COPD全球倡議(GOLD)分級：1級10例，2級14例，3級11例，4級5例。對照組：男性25例，女性15例；年齡53～79歲，平均年齡(64.2±6.3)歲；COPD病程1～20年，平均病程(9.3±2.6)年；GOLD分級：1級9例，2級16例，3級9例，4級6例。兩組性別、年齡、病程、GOLD分級等基線資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準(倫理批號：127469)。

納入標準：① 符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中有關COPD穩定期的診斷標準者[6]。② 無本研究藥物禁忌癥者。③ 年齡40～80歲者。④ 除COPD外，未合并其他呼吸系統疾病者。⑤ 自愿簽署知情同意書者。⑥ 無肺功能檢查禁忌癥者。

排除標準：① 既往有呼吸道疾病手術史者。② 重要臟器功能不全者。③ 無法理解并獨立完成COPD患者自我評估測試問卷(CAT)調查者。④ 精神異常者。⑤ 伴有影響氣流受限的其他因素者。⑥ 依從性差，無法堅持按時服藥者。⑦ COPD急性加重期者。

1.2 治療方法

兩組患者均采取相同的常規預防和維持治療，包括肺康復、必要時家庭氧療、基礎藥物吸入治療和減少危險因素暴露。對照組予以乙酰半胱氨酸顆粒(海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20000472，規格0.1 g)治療，2袋/次，tid。觀察組在對照組基礎上予以辛伐他汀片(廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字H20066221，規格10 mg)治療，晚間頓服，20 mg/d。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效

臨床控制：癥狀及肺部哮鳴音不足輕度者，或咳、痰、喘癥狀好轉9成以上；顯效：癥狀及肺部哮鳴音明顯好轉(+++→+)，或咳、痰、喘癥狀好轉6成以上；好轉：癥狀及肺部哮鳴音好轉(+++→++，或++→+)，或咳、痰、喘癥狀好轉3成以上；無效：癥狀及肺部哮鳴音無改變，或好轉不足3成，甚或加重[7]。總有效率=(臨床控制+顯效+好轉)/總病例數×100%。

1.3.2肺功能指標

兩組患者均于治療前和治療后行常規肺功能檢查，測定參數包括最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量與肺泡通氣量之比(diffusion capacity for carbon monoxide of lung/alveolar ventilation，DLCO/VA)、殘氣量與肺總量之比(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)。

1.3.3氣道黏液高分泌臨床表現評分

評分標準[8]：將咳嗽、咳痰難度、晝夜痰量及痰液性質作為判斷及評估氣道黏液高分泌的指標，每項指標按其嚴重程度均分為4級，即咳嗽(無、間斷輕咳、中度咳嗽、晝夜頻咳或劇烈咳嗽)、咳痰難度(無痰、易咳出、較難咳出、難以咳出)、晝夜痰量(<10 ml、10～50 ml、51～100 ml、>100 ml)、痰液性質(非膿性純凈透明痰、少許膿性透明痰、膿性<2/3的黏痰、膿性≥2/3的黏痰)，分別計0、2、4、6分，分值越高表示癥狀越重。

1.3.4CAT評分

該問卷共有8個問題，包括咳、痰、喘、胸悶、精力等多個方面，CAT評分范圍為0～40分，分值越高表示臨床癥狀越多、越嚴重[9]。

1.3.5血清炎癥指標

于治療前和治療后，采集兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，待自然凝固后常規分離(3000 r/min，r=13.5 cm，10 min)血清，并保存于-20 ℃環境下備用。采用酶聯免疫法分別測定每份血清標本中TNF-α、IL-17和LTB4水平，操作均按說明書。

1.3.6不良反應

記錄兩組治療期間不良反應發生情況，如惡心、胃腸脹氣等。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較n=40，n(%)

2.2 肺功能指標

治療后，兩組MMEF、FEV1/FVC、DLCO/VA高于治療前、RV/TLC低于治療前，且觀察組MMEF、FEV1/FVC、DLCO/VA高于對照組、RV/TLC低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能指標比較

2.3 氣道黏液高分泌臨床表現評分和CAT評分

治療后，兩組氣道黏液高分泌各項臨床表現(咳嗽、咳痰難度、痰液性狀、痰量)評分及CAT評分低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組氣道黏液高分泌臨床表現評分和CAT評分比較 分

2.4 血清炎癥指標

治療后，兩組血清TNF-α、IL-17、LTB4水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清炎癥指標比較

2.5 不良反應

對照組出現1例惡心，觀察組出現1例惡心、1例胃腸脹氣。兩組不良反應總發生率比較無統計學差異(χ2=0.000，P>0.05)。

3 討論

在炎癥反應、蛋白酶失衡、膽堿能神經功能紊亂、氧化應激等多種因素刺激下，COPD患者氣管、支氣管中杯狀細胞和黏膜下腺體會產生、分泌過量的黏液，患者主要表現為慢性咳嗽、咳痰，特別是在遇到氣候變化、感染加重和刺激物時尤為明顯[10]。氣道黏液高分泌是COPD患者氣道阻塞的重要致病因素之一，與高住院治療率、肺功能快速下降以及不良預后事件(包括急性加重、運動能力下降和病死率等)密切相關[11]。鑒于氣道黏液高分泌在COPD中的重要意義，基于氣道黏液高分泌的祛痰治療有助于減輕COPD患者氣道狹窄、減少急性加重次數及延緩肺功能下降等，現已成為COPD穩定期治療的重要方法。乙酰半胱氨酸屬于降低黏液黏稠度的化痰劑，是2020年GOLD中推薦的預防COPD急性加重的常用藥物之一[12]。白學敏等[13]研究發現，乙酰半胱氨酸可能通過抑制表皮生長因子受體/絲裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase，EGFR/MAPK)信號通路表達，來抑制COPD大鼠支氣管杯狀細胞廣泛化生和黏液腺體增生，繼而起到抑制氣道黏液高分泌、提高肺功能的作用。彭曉東等[14]發現，乙酰半胱氨酸對COPD有抗炎作用，可能與阻斷核因子-κB(NF-κB)信號通路有關。這是因為NF-κB信號通路的抑制，減輕了肺組織炎癥細胞浸潤，并使得炎癥因子[TNF-α、IL-1β、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)等]的表達下調，從而發揮改善肺組織形態的作用。張明洋等[15]研究已證實，短期應用乙酰半胱氨酸能有效改善COPD穩定期患者肺功能和臨床癥狀，降低急性發作頻率。

辛伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑家族的主要成員，能緩解COPD大鼠氣道和系統性炎癥反應(降低氣道炎癥病理評分、血清超敏C反應蛋白水平及外周血白細胞計數)，減輕肺氣腫程度，從而減緩肺功能下降[16]。柳國洪等[17]研究顯示，辛伐他汀可能通過抑制Toll樣受體4/NF-κB信號通路和NF-κB下游信號通路的途徑，來減輕COPD大鼠氣道炎癥反應及黏液高分泌。郭秋野等[18]研究報道，在常規治療基礎上加用辛伐他汀治療穩定期COPD的臨床效果較好，能進一步改善肺功能，減輕癥狀，其作用機制可能與降低相關血清標志物(IL-17、肺泡表面活性蛋白-D、MMP-9、C反應蛋白)水平有關。Patyk等[19]研究表明，辛伐他汀可能通過降低氣道內中性粒細胞及MMP-9水平、維持肺泡表面活性蛋白-D更新和內穩態等方式，達到延緩或阻止COPD病程進展的目的。可見，辛伐他汀有望作為COPD穩定期患者藥物治療的重要輔助手段。本研究中，兩組均能緩解COPD穩定期患者氣流受限，改善肺功能，減輕臨床癥狀，且觀察組的總體療效更佳。此外，兩組不良反應均少且輕微。提示辛伐他汀聯合乙酰半胱氨酸治療COPD穩定期是安全有效的。

氣道黏液高分泌可加速COPD患者肺功能下降進程，同時慢性炎癥反應使患者黏液生物物理性質改變、肺泡表面活性物質喪失和纖毛清除功能下降，引起支氣管和肺組織結構改變，以及氣道的反復感染、阻塞和重塑，肺實質遭到持續性破壞，進而形成惡性循環。TNF-α是參與COPD炎癥反應的主要細胞因子之一，具有誘導IL-8釋放、激活中性粒細胞等致炎作用，其過量表達會加重COPD患者肺部炎性損傷，并導致炎癥反應的慢性化[20]。IL-17具有強大的促炎作用，其在COPD發生時處于高表達狀態。IL-17可趨化炎癥細胞聚集，刺激中性粒細胞大量生成髓過氧化物酶和分泌彈性蛋白酶，直接損傷肺組織，亦可通過調節黏蛋白5AC基因的表達，參與氣道黏液高分泌。中性粒細胞的趨化與活化是COPD氣道炎癥中的中心環節，活化的中性粒細胞可過量釋放LTB4等炎癥產物，進一步趨化T淋巴細胞、中性粒細胞等源源不斷地向炎癥部位聚集，從而放大局部炎癥反應，參與COPD的發病[21]。本研究中，兩組均能抑制氣道黏液高分泌及降低血清TNF-α、IL-17、LTB4水平，且觀察組的改善更顯著，這或許是聯合用藥治療COPD穩定期實現增效的重要原因之一。

綜上所述，辛伐他汀聯合乙酰半胱氨酸可能通過進一步減輕氣道黏液高分泌和下調血清TNF-α、IL-17、LTB4表達水平的途徑，達到改善COPD穩定期患者肺功能和臨床癥狀的目的，療效確切，且安全可靠。但本研究為單中心小樣本研究，期待多中心大樣本的研究加以驗證和補充。