即食型乳酸菌緩解奧利司他引起的胃腸道不良反應研究

劉瑞珍，趙金偉，丁來榮，趙利枝，姚景春，張貴民

(魯南制藥集團股份有限公司國家手性制藥工程技術研究中心，臨沂 276000)

奧利司他是一種強效、專一、長效的用于減肥的胃腸道脂肪酶抑制劑[1]，是國家藥品監督管理局批準的唯一OTC減肥藥物，聯合飲食干預可降低身體質量指數(body mass index，BMI)，并抑制減肥后體重反彈[2]。但由于個體體質和飲食方面的差異，服用奧利司他可能會引起多種胃腸道不良反應，主要包括胃腸排氣頻繁、大便緊迫感、大便次數增多、大便失禁、脂肪瀉、腹痛、腹瀉等[3]。研究表明[4]，益生菌可以調節腸道菌群平衡，增加腸道中短鏈脂肪酸含量，維護腸道黏膜屏障完整性，有利于腸道微生態系統的修復。美國國立衛生研究院的臨床研究表明[5]，益生菌能降低腹瀉的持續時間并減少排便次數，改善藥物引起的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀。益生元有助于促進益生菌的大量增殖[6]，能吸附腸道內不被吸收的油脂[7]。本研究探討了即食型乳酸菌(商品名：舒爾佳伴侶)緩解奧利司他引起的胃腸道不良反應的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年1月～2019年8月公開招募自愿參與的減肥志愿者120例，男性60例，女性60例；年齡21～50歲，平均年齡(35.32±4.43)歲；BMI 28.39～35.77 kg/m2，平均BMI(31.76±3.31) kg/m2；年齡段：20～30歲30例，31～40歲73例；41～50歲17例。將上述志愿者按照隨機數字表法分為試驗組與對照組，各60例。兩組患者的性別、年齡、BMI、年齡段等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 n=60

納入標準：① 符合肥胖診斷標準[8]者。② 知情同意者。③ 依從性良好者。

排除標準：① 1個月內患過胃腸道疾病者。② 1 個月內服用過抗生素者。③ 妊娠或哺乳期婦女。④ 合并有心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重疾病及分泌疾病、精神疾病者。⑤ 每天都服用酸奶、酸奶飲料或乳酸菌制劑者。

1.2 方法

對照組給予奧利司他膠囊(山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20143119，規格0.12 g*21粒)，餐時或餐后1 h內口服1粒；如果有一餐未進食或食物中不含脂肪，可省略一次用藥。試驗組在對照組基礎上給予即食型乳酸菌(山東新時代藥業有限公司委托河北一然生物科技有限公司生產，生產批號20170103、20170705、20171208、20180605、20181211、20190517，規格3 g/條)，每天服用奧利司他膠囊后，服用即食型乳酸菌，1條/次。兩組均連續用藥12周。

1.3 觀察指標

1.3.1肥胖指標

觀察并記錄兩組用藥前和用藥后BMI、腰圍、臀圍等肥胖指標的變化。

1.3.2腸道菌群

分別在用藥前和用藥后采集兩組志愿者大便樣品進行腸道菌群豐度檢測。主要儀器為9700 PCR擴增儀(GeneAmp公司)、TC-96/G/H(B)C PCR儀(石家莊騰科機械設備科技有限公司)、LM2012實時熒光PCR分析儀(石家莊騰科機械設備科技有限公司)。通過采集志愿者糞便DNA，基于細菌16SrDNA序列進行實驗方法驗證，每種檢測指標的參數都依據細菌進化的生物信息學比對，提純DNA后，采用熒光定量PCR技術檢測有益菌(雙歧桿菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形擬桿菌)、中性菌(腸桿菌科)、有害菌(具核梭桿菌、空腸彎曲桿菌)的含量，根據結果計算相應細菌在腸道的豐度，由此判斷用藥前和用藥后腸道菌群的變化。

1.3.3胃腸道不良反應

統計兩組用藥期間胃腸道不良反應發生情況，如脂肪瀉、腹脹、腹鳴、腹瀉、腹痛等。不良反應依據“試驗期間調查問卷”及“試驗結束問卷”進行統計。從第一天服用奧利司他膠囊開始，兩組志愿者每天及時準確填寫“試驗期間調查問卷”，記錄胃腸道狀況，用藥完成時填寫“試驗結束問卷”。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 肥胖指標

用藥前，兩組BMI、腰圍、臀圍比較無統計學差異(P>0.05)。用藥后，兩組BMI、腰圍、臀圍小于用藥前，且試驗組小于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組用藥前和用藥后肥胖指標比較

2.2 腸道菌群

用藥前，兩組志愿者有益菌(雙歧桿菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形擬桿菌)、中性菌(腸桿菌科)、有害菌(具核梭桿菌、空腸彎曲桿菌)含量比較無統計學差異(P>0.05)。用藥后，兩組有益菌和中性菌含量高于用藥前、有害菌含量低于用藥前，且試驗組有益菌和中性菌含量高于對照組、有害菌低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組用藥前和用藥后腸道菌群比較

2.3 胃腸道不良反應

用藥期間，試驗組脂肪瀉、腹脹、腹鳴、腹瀉、腹痛等胃腸道不良反應發生率均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組胃腸道不良反應比較 n=60，n(%)

3 討論

肥胖癥是一種生理疾病，發病原因主要是食物攝入量增加，導致脂肪在人體組織內的沉積增加[9]。對于肥胖癥，臨床多給予脂肪酶抑制劑奧利司他以減輕體重[10]。奧利司他為脂肪酶抑制劑，可特異性結合胃、胰脂肪酶上的絲氨酸位點，使胃、胰脂肪酶喪失活性，抑制游離脂肪酸及甘油三酯的攝入，推動能量負平衡，達到減輕體重的目的[11]。腸道菌群失衡是導致肥胖癥的重要因素[12]。研究表明[13]，腸道菌群改變可導致能量代謝失衡、促進脂肪貯存，從而引發肥胖癥。調節、改善腸道菌群結構，對于肥胖者控制體重具有重要作用[14]。即食型乳酸菌可補充腸道有益菌，改善腸道菌群結構，與減肥藥物聯用具有協同減肥的作用[15]。本研究中，試驗組用藥后BMI、腰圍、臀圍均小于對照組，說明奧利司他聯用即食型乳酸菌比單用奧利司他減肥效果更好。

研究顯示[16]，盡管奧利司他治療肥胖癥效果明顯，但易引發脂肪瀉、腹瀉等不良反應。本研究中，試驗組胃腸道不良反應發生率低于對照組。可能原因：即食型乳酸菌中添加的益生元成份，在促進益生菌大量增殖的同時，還可以吸附未吸收的油脂，從而使奧利司他抑制吸收的油不再快速集中排出，避免了脂肪瀉帶來的不適問題[17]。配方中添加的益生菌，可改善胃腸道微生態，使代謝趨向正常[18]。此外，即食型乳酸菌中，還含有兩歧雙歧桿菌TMC3115，可以抑制前脂肪細胞成脂分化，達到協同減肥作用[19]。

本研究中，試驗組用藥后雙歧桿菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形擬桿菌等有益菌及中性菌(腸桿菌科)含量高于對照組，具核梭桿菌、空腸彎曲桿菌等有害菌低于對照組，說明即食型乳酸菌可增加腸內有益菌、中性菌，抑制有害菌。其中，多形擬桿菌參與消化吸收，既可以消化高脂類食物，也可以消化膳食纖維，與脂肪代謝密切相關[20]。雙歧桿菌和柔嫩梭菌可維持腸道菌群平衡，抑制腸道炎癥反應[21]。Akkermansiamuciniphila可以增加腸黏膜厚度，調節腸道黏膜免疫，改善肥胖等多種代謝類疾病，并在腫瘤免疫中發揮重要作用[22]。在一定程度上證明了即食型乳酸菌通過調整腸道微生態，從而緩解奧利司他引起的不良反應是有效的。近年來，藥物與益生菌聯用的相關臨床試驗大量開展，聯合應用后不僅能緩解臨床癥狀，促進病情好轉，還能減輕藥物產生的不良反應[23]。

綜上所述，即食型乳酸菌可有效改善腸道菌群，緩解奧利司他引起的脂肪瀉、腹脹、腹痛等胃腸道不良反應，提高減肥效果，有較高的臨床應用價值。