2型糖尿病患者血清1，5－脫水葡萄糖醇與尿微量清蛋白的相關性

謝瑋，宋衛(wèi)華，趙枰（南通大學第二附屬醫(yī)院＆南通市第一人民醫(yī)院檢驗科，江蘇南通 226001）

糖尿病是一種以高血糖為臨床表現(xiàn)的內分泌疾病［1］，多數患者對自己病情不夠重視，長期處于慢性或間歇性高血糖狀態(tài)，易出現(xiàn)心腦血管疾病、腎病等糖尿病并發(fā)癥或合并癥。微血管損傷是糖尿病腎病的早期事件［2］，如果在尿微量清蛋白出現(xiàn)輕度異常時采取預防措施，輕度損傷大多可逆轉，血管損傷可延緩。但目前早期檢測、干預不足，多數出現(xiàn)微量清蛋白尿的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者在隨后的5 至10 年進展為大量蛋白尿、腎功能衰竭。因此，對糖尿病患者是否發(fā)生微量清蛋白尿進行檢測和早期干預非常必要。研究顯示，血清1，5－脫水葡萄糖醇（1，5-Anhydroglucitol，1，5-AG）可反映3～7 d 的血糖變化［3］，在血液中濃度相對穩(wěn)定［4］。當血糖水平高于腎糖閾時，1，5-AG 可被葡萄糖競爭性抑制，導致血液中1，5-AG水平下降。因此，瞬時血糖增高可造成1，5-AG的排出量增加，1，5-AG水平下降，反映短期內血糖漂移的幅度，對餐后血糖波動尤為敏感，可用于糖尿病患者的臨床監(jiān)測［5］。本研究通過測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平控制良好與否的T2DM患者血清1，5-AG水平，比較尿微量清蛋白／肌酐比值（microalbuminuria／creatinine ratio，ACR）正常、異常組患者血清1，5-AG 水平變化，探討T2DM 患者血清1，5-AG水平與ACR是否具有相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2019 年南通市第一人民醫(yī)院T2DM患者138例，男72 例，女66 例，年齡21～87歲，平均59歲。入選患者均符合《中國2型糖尿病防治指南（2017）版》的T2DM 診斷標準。排除標準：慢性腎病、腎病綜合征、血肌酐異常增高、貧血及糖尿病急性并發(fā)癥。

1.2 標本采集與處理 采集研究對象清晨空腹靜脈血3 mL、2 mL 于促凝管、EDTA-K2抗凝管中，前者300×g離心10 min，用于血糖檢測，后者用于HbA1c檢測；留取研究對象晨尿10 mL，用于尿微量清蛋白、肌酐測定。

1.3 主要儀器與試劑 奧林帕斯AU5800 全自動生化分析儀；Bio-Rad D10 糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑（Bio-Rad公司）；肌酐、葡萄糖試劑（藍怡科技公司）；1，5-AG 試劑（日本協(xié)和醫(yī)藥株式會社）；尿微量清蛋白試劑（寧波瑞源生物公司）。

1.4 指標檢測 采用高效液相色譜法檢測HbA1c，酶法檢測肌酐，已糖激酶法檢測葡萄糖，酶法檢測1，5-AG，免疫比濁法尿檢測微量清蛋白。所有指標室內質控均在控。

1.5 統(tǒng)計學分析 用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行。首先用Kolmogorov-SmirnovZ檢驗進行正態(tài)性檢驗，呈正態(tài)分布的資料用表示，兩組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗進行分析，簡單相關采用Pearson相關進行分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

將HbA1c≤7.0%作為糖尿病患者的控制目標，分為HbA1c≤7.0%組和HbA1c＞7.0%組，每組患者按ACR分為ACR異常組（比值≥29 mg／g）與ACR正常組（比值＜29 mg／g），對1，5-AG、HbA1c、空腹血糖進行比較分析和相關性分析，結果見表1。

表1 ACR正常組、異常組血清1，5-AG、HbA1c和空腹血糖的比較

在HbA1c≤7%組中，ACR異常組血清1，5-AG水平低于ACR 正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；ACR異常組空腹血糖高于ACR 正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ACR異常組和ACR 正常組HbA1c差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Pearson相關性分析顯示：血清1，5-AG 與ACR 呈負相關（r＝－0.408，P＜0.01），與空腹血糖呈負相關（r＝－0.280，P＜0.05），與HbA1c 無相關性（P＞0.05）；HbA1c與ACR無相關性（P＞0.05）。

在HbA1c＞7%組中，ACR正常組血清1，5-AG、HbA1c及空腹血糖與ACR 異常組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。Pearson 相關性分析顯示：血清1，5-AG、HbA1c 與ACR 均無相關性（P＞0.05）；血清1，5-AG 與空腹血糖、HbA1c 均呈負相關（r分別為－0.521、－0.301，P均＜0.01）。

3 討論

糖尿病是以高血糖為主要臨床表現(xiàn)，慢性持續(xù)高血糖和血糖波動對糖尿病患者的組織器官損害尤為嚴重。血糖監(jiān)測是糖尿病治療過程中的重要事件，自我或動態(tài)血糖監(jiān)測僅能反映即刻血糖，糖化清蛋白（反映2～3 周）和HbA1c（反映2～3 個月）是評估一段時間血糖水平的指標，有可能存在高血糖的“檢測盲區(qū)”。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)因持續(xù)性差等原因多用于臨床研究，不易普及。有學者指出，T2DM 患者在HbA1c 水平控制理想（≤7.0%）的狀態(tài)下，亦可能由于血糖異常波動增加發(fā)生慢性并發(fā)癥的風險［6-7］。餐后及應急情況下血糖異常波動與糖尿病早期微血管損傷等密切相關［8］。隨著對血糖波動的研究及監(jiān)測指標的探索，有學者提出1，5-AG是反映血糖波動和餐后血糖異常增高的一項獨特指標［9］。1，5-AG 在體內代謝極其穩(wěn)定，攝入量與尿中排泄量相對恒定使血液中1，5-AG濃度保持穩(wěn)定，只有當血糖高于腎糖閾時，原尿中的葡萄糖競爭性抑制腎小管對1，5-AG 重吸收，造成1，5-AG排泄量增大，血液中1，5-AG 水平下降，可反映短期內的血糖波動幅度和控制情況，提示糖尿病相關的微血管病變［10-11］。

本研究結果顯示：HbA1c≤7%時ACR 異常組血清1，5-AG 水平低于正常組，血清1，5-AG 與ACR、空腹血糖呈負相關；而HbA1c＞7.0%時，血清1，5-AG 與空腹血糖、HbA1c 均呈負相關。2014 年美國糖尿病協(xié)會糖尿病診治指南建議T2DM 患者應該每年評估尿清蛋白排泄率，臨床上在評估尿清蛋白排泄率進行尿微量清蛋白檢測時，建議結合病程考慮聯(lián)合檢測血清1，5-AG 水平。低水平的1，5-AG 與微量清蛋白尿相關可能是通過Akt／NF-κB途徑，1，5-AG可抑制炎癥性細胞因子的釋放和誘導型一氧化氮合酶的表達，而波動性的高血糖不僅降低了1，5-AG 水平，而且增加了誘導型一氧化氮合酶的表達，生成具有細胞毒性的超氧化物，影響細胞的凋亡，導致血管損傷，另一方面，增加了誘生型一氧化氮合酶高水平的誘生型一氧化氮合酶加劇了微血管內皮細胞功能的損傷，導致尿微量清蛋白的發(fā)生。1，5-AG導致的Akt／NF-κB 途徑的炎癥反應在微量清蛋白尿中發(fā)揮著重要作用［12-13］。

1，5-AG與HbA1c也有很好的相關性，能靈敏地反映糖尿病患者3～7 d的血糖控制情況，也能靈敏地反映患者空腹血糖控制情況［14］，尤其是日常血糖的異常漂移，如反應性的急性高血糖期，可作為短期血糖波動程度表現(xiàn)和餐后血糖漂移監(jiān)測的標志物，彌補HbA1c不能反映血糖波動的不足，在血糖監(jiān)測方面有潛在的臨床應用價值。T2DM 患者在血糖控制良好（HbA1c≤7.0%）的情況下，亦可能存在血糖異常波動，血清1，5-AG 水平與血糖波動和微量清蛋白尿相關。因此，建議利用1，5-AG來評估短期內血糖波動的程度，早期篩查微量清蛋白尿，延緩糖尿病慢性腎臟疾病的進展。