利培酮與奧氮平對不同ApoE基因亞型精神分裂癥患者血脂水平的影響

蕭鯤，張翠玲，黃麗紅，盧志偉，范敏珍

心腦血管疾病是精神疾病患者的首要死亡因素[1-2]，而高脂血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素[3]。因此精神疾病共患高脂血癥是常見的臨床問題，備受重視。指南[4]指出精神分裂癥患者的代謝綜合征發病率較普通人群高，而高脂血癥為代謝綜合征的主要表現之一。相關研究建議應對第二代非典型抗精神病藥(Second-Generation Atypical Drugs，SGAs)治療的患者進行基線血脂譜檢查和定期評估[5]，而SGAs與載脂蛋白(ApoE)基因亞型可從不同途徑影響脂代謝，那么，它們在精神分裂癥共患高脂血癥的發生發展中相互作用如何？對精神分裂癥患者共患高脂血癥的防治策略有何啟示？目前國內外未有類似研究。奧氮平與利培酮均為臨床上常用的SGAs，多項研究[6-7]證實，奧氮平對脂代影響較大，而利培酮對脂代謝影響較小。本研究對奧氮平或利培酮單藥治療的精神分裂癥患者進行血脂譜及ApoE基因多態性檢測，探索ApoE基因多態性對SGAs治療的患者血脂水平的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

為2019年1月至2020年5月在廣州腦科醫院就診或住院治療的患者，診斷符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準。納入標準：①漢族；②接受奧氮平或利培酮單藥治療；③藥物治療持續時間>3個月；④家屬知情同意。排除標準：①接受他汀類、貝特類煙酸類、樹脂類、膽固醇吸收抑制劑等調脂藥物治療；②不規律接受抗精神病藥；③聯用其他抗精神病藥；④聯用其他可影響血脂代謝藥物；⑤共患甲狀腺功能低下、腎上腺皮質功能亢進等其他可導致血脂代謝紊亂的疾病；⑥血清藥物濃度超過正常參考值范圍上限；⑦家族性高膽固醇血癥；⑧飲食異常。

1.2 方法

1.2.1 血液采集及檢測方法 收集入選患者的血液學檢測結果，包括血藥濃度、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein,LDL)等血脂項目檢驗及ApoE基因多態性檢測，要求患者采血前一晚8點后禁食水，于次日清晨空腹采集靜脈血5 ml。①血藥濃度采用高效液相色譜串聯質譜技術測量，其測量分析儀型號為Agilent 6410 Triple QuadLC/MS；②TC采用酶法，TG采用GPO-POD法，HDL及LDL的測定均采用直接法，由AU-5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)進行檢測。ApoE為免疫透射比濁法，均為湖南永和陽光生物科技公司試劑。③ApoE基因檢測：采取柱提法，提取DNA，采用ApoE基因檢測試劑盒(珠海賽樂奇生物技術有限公司) 測定受檢者基因型。

1.2.2 分組方法 根據研究目的及相關文獻[8]，基于“藥物-性別-ApoE亞型”，即“藥物(利培酮/奧氮平)-性別(男/女)-ApoE亞型(E2/E3/E4)”相互組合，分為12個小組。本研究已通過廣州醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會審批。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件，分別針對奧氮平組與利培酮組，進行不同性別及不同ApoE亞型的亞組組間對比分析。計量數據資料經Kolmogorov-Smirnov法作正態性檢驗后，如符合正態分布,兩組間比較采用T檢驗；如不符合正態分布，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。率的比較采用四格表進行卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

共納入符合入排標準的研究資料375例，其中單用奧氮平248例，平均血藥濃度(20.70±2.42)ng/ml，患者單用利培酮127例，平均血藥濃度(8.71±8.80)μg/L；男231例，女144例；平均年齡(52.74±20.53)歲；ApoE2基因型43例，ApoE3基因型252例，ApoE4基因型80例；平均血漿TC(4.88±1.36) mmol/L，TG (1.63±1.20)mmol/L，HDL(1.33±0.34)mmol/L，LDL(2.89±1.01)mmol/L。

2.2 奧氮平組與利培酮組臨床資料比較

奧氮平組共納入248例，其中男155例，女93例，平均年齡(50±22.18)歲，為ApoE2基因型29例，ApoE3基因型178例，ApoE4基因型41例；平均血漿TC(5.07±1.46)mmol/L,TG(1.80±1.37)mmol/L,HDL(1.31±0.32)mmol/L，LDL(3.04±1.06)mmol/L。利培酮組共納入127例，其中男76例，女51例，平均年齡(57.48±15.91)歲；ApoE2基因型14例，ApoE3基因型74例，ApoE4基因型39例；平均血漿TC(4.51±1.06)mmol/L,TG(1.31±0.63)mmol/L,HDL(1.38±0.38)mmol/L，LDL(2.59±0.83)mmol/L。兩組在性別、HDL水平上未見明顯差異，與奧氮平組相比，利培酮組年齡較大，ApoE4亞型比例較大、LDL、TC及TG水平較低，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 奧氮平組不同基因型血脂水平比較

無論男性組或女性組，服用奧氮平的ApoE2基因型者血漿HDL水平均明顯高于ApoE3及ApoE4基因型者，各基因型TC、TG、LDL水平差異未見統計學意義。見表1，見表2。

2.4 利培酮組不同基因型血脂水平比較

利培酮男性組中，與ApoE3及ApoE4基因型者相比，ApoE2基因型者血漿TC及LDL水平更低、HDL水平更高；各ApoE基因型間TG水平差異無統計學意義；利培酮女性組中，與ApoE3及ApoE4基因型者相比，ApoE2基因型者血漿TC、LDL水平更低；各基因型血漿TG及HDL水平差異未見統計學意義。見表3，見表4。

3 討論

精神分裂癥共患高脂血癥是常見、重要的臨床問題，新近研究建議，精神分裂癥患者作為高脂血癥的高危人群，臨床醫生應將“維持合理血脂水平”作為治療目標之一，旨在通過調節血脂水平，減少精神分裂癥患者心腦血管疾病的發生率，最終改善患者疾病預后。

精神分裂癥共患高脂血癥的發生發展主要與醫療衛生服務因素和生物遺傳因素有關。其中，醫療衛生服務因素以臨床上常用的SAGs最為突出。一項薈萃分析[9]發現，奧氮平、氯氮平、利培酮及喹硫平等SGAs可不同程度對血脂造成影響，表現為三酰甘油、總膽固醇、血漿高密度脂蛋白水平的升高及血漿高密度脂蛋白水平的降低；生物遺傳因素以ApoE基因多態性最為顯著。ApoE是血漿中主要的載脂蛋白之一，其基因結構具有多態性，以ε2、ε3和ε4三種等位基因形式存在，可構成ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4等6種基因型和ApoE2、ApoE3、ApoE4等3種亞型[8]，ApoE4與血漿總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇升高及高密度脂蛋白下降有關，E2卻與其相反，不同的ApoE基因型對脂代謝的影響由弱至強依次為ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4，ApoE2亞型降低脂蛋白血癥的效應為ApoE4亞型致高脂蛋白血癥效應的2～3倍[10-11]，且其效應不受環境、性別、年齡等遺傳因素干擾而存在。

雖然SGAs和ApoE基因多態性均可能導致精神分裂癥患者共患高脂血癥，但兩者的相互關系目前尚未明確，基于精準醫學的理念，有必要探討不同基因型和不同抗精神病藥情況下精神分裂癥患者血脂譜的差異，總結規律，從而為臨床工作中對患者進行抗精神病藥物調整、調脂藥物治療方案制定、血脂檢測頻次、膳食指導等高脂血癥防治策略的制定提供線索和依據。在臨床資料對比分析方面，奧氮平組與利培酮組在年齡、ApoE亞型分布及血漿TC、TG、LDL水平方面存在差異，因研究報道非典型抗精神病藥所致血脂升高與年齡無關[12-13]，而與性別有關[6,14-15]，故進行基于藥物、ApoE亞型及性別的亞組分析，結果發現，奧氮平單藥治療者主要顯現ApoE4亞型降低HDL的效應，而利培酮單藥治療者主要顯現ApoE2亞型降低TC、LDL和升高HDL的效應，男性更加明顯。結合藥物和ApoE基因多態性對脂代謝的作用，可能原因包括：①奧氮平對血脂影響較大，僅對HDL影響較小[9]，故奧氮平組中ApoE基因多態性的效應被藥物作用所掩蓋，只體現出其對HDL的影響，而利培酮對血脂影響較小，故利培酮組中TC、LDL、HDL均顯現出ApoE基因多態性的作用；②利培酮組中，男性較女性更顯現出ApoE基因多態性的效應，可能與利培酮對女性催乳素升高作用較男性更為顯著[16]，而催乳素可抑制脂質的儲存和促進脂肪因子的釋放有關；③ApoE2亞型降低脂蛋白血癥的效應為E4亞型致高脂蛋白血癥效應的2～3倍，但奧氮平主要顯現ApoE4亞型效應，結合本研究中奧氮平組年齡及ApoE4亞型比例較小，推測可能存在“生存偏倚”，即奧氮平組血脂異常更明顯，心血管事件發生率更高，預期壽命更短，故入組研究對象可能存在其他因素引起的TC、TG及LDL下降，從而總體上使ApoE2亞型的效應隱沒，而使ApoE4亞型的效應顯現。

綜上所述，SAGs與ApoE亞型在精神疾病共患高脂血癥過程中的相互作用取決于抗精神病藥的種類，若所用SAGs對脂代謝影響較大，以藥物作用為主，ApoE亞型效應為次，所用SAGs對脂代謝影響較小，則相反。提示在臨床上：①對于接受對脂代謝影響較小的SAGs治療的精神疾病患者，可能更需要進行ApoE亞型檢測以指導調脂治療；②對于接受對脂代謝影響較大的SAGs治療的精神疾病患者，ApoE亞型至少不會是其共患高脂血癥的保護因素，可能更需要定期監測血脂水平。

當然，本研究存在一定的不足，如未納入全因死亡率的影響而可能造成生存偏倚、僅對相關指南中的基礎血脂指標(TC、TG、HDL、LDL)進行監測、因部分研究對象藥物治療時間較長而無法回溯用藥前血脂水平、部分ApoE亞型例數較少、研究對象飲食狀況難以量化等，這需要在未來的研究進一步完善和深化。