艾司西酞普蘭聯合枕葉重復經顱磁刺激對首發抑郁障礙患者前注意功能的影響

王中恒，關慕楨，王化寧

認知功能障礙是抑郁障礙(MDD)患者常見癥狀，緩解期也持續存在，是MDD患者功能恢復的關鍵因素[2]。近年來已將“認知痊愈”作為治療MDD的新目標[3]。神經電生理和神經影像學研究[4-5]發現，MDD患者認知功能障礙不僅與額葉有關，還與枕葉結構和功能異常密切相關；其中枕葉結構變化與枕彎曲有關，枕彎曲是神經發育或解剖結構異常[6]；Fullard等[7]提出枕彎曲可以做為MDD易感性和治療有效性的結構性生物標記物。MDD患者枕中回功能和結構異常，導致其注意力下降[8]。草酸艾司西酞普蘭為一線抗抑郁藥在臨床中廣泛使用，一般2～4周起效，但對MDD患者認知功能改善作用有限[9]。重復經顱磁刺激(rTMS)是一種無創、安全的神經電生理技術；其作用于皮質區可能會對病理狀態下的大腦起到修復作用，能改善MDD患者的認知功能[10]。經本院倫理委員會批準及中國臨床試驗注冊中心注冊，本研究將枕葉做為rTMS的靶點，探討草酸艾司西酞普蘭聯合枕葉rTMS治療對MDD患者的認知功能的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

患者為2019年1月至9月在本院心身科住院治療的首發未用藥MDD漢族患者；納入標準：①符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)重性抑郁障礙(MDD)診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表17項(HAMD-17)≥18分；③入組者對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重軀體疾病；②既往有腦外傷史或腦外科手術史；③酒精或物質濫用史；④曾患有其他精神或神經系統疾病史。共有38例患者入組，隨機分為兩組；rTMS真刺激組：20例，男8例，女12例；年齡20～38歲，平均(29.9±8.0)歲；平均受教育(11.4±2.6)年；病程3～10個月，平均(5.95±2.16)個月。rTMS偽刺激組：18例，男9例，女9例；年齡21～35歲，平均(27.1±5.0)歲；平均受教育(10.0±4.1)年；病程1～9個月，平均(4.61±1.91)個月。兩組年齡、受教育程度和病程比較差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療方法 給予兩組患者口服草酸艾司西酞普蘭片治療(商品名：來士普)10 mg/d；最大劑量可以增加至20 mg/d；療程20 d。

1.2.2 rTMS治療方法 TMS儀為依瑞德磁場刺激儀(MagPro R30，Dantec Medtronic，丹麥，CCY-IA)，刺激線圈為100 mm的8字形線圈。靜息運動閾值(RMT)為對患者進行連續10個刺激引出至少5個>50 μV運動誘發電位振幅的最小刺激強度[11]。強度80% MT值，叢內頻率50 Hz，叢內計數3，叢間頻率5 Hz，叢間計數10，刺激時間2 s，間歇時間8 s，每次40個治療序列，共計1 200次刺激。根據國際1020系統，rTMS治療靶點位于枕部Oz點[12]，并與頭皮相切。偽刺激組治療部位、強度、頻率和次數同真刺激組，但rTMS線圈與枕部垂直，頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺，但磁場不進入顱骨，無刺激效果。rTMS治療2次/d，每次6 min 32 s，連續20 d。

1.2.3 抑郁癥狀評估 分別于治療前及治療20 d給予HAMD-17評估臨床癥狀的嚴重程度；得分越高表示患者的抑郁癥狀越嚴重。

1.2.4 腦電誘發電位失匹配負波(MMN)檢測 采用日本光電公司生產的MEB-2306腦電誘發電位儀；參考電極置于鼻尖，接地電極在前額處(FPz)，同時選取水平眼電(HEOG)和垂直眼電(VEOG)4個電極點記錄眼動，電極阻抗<5 kΩ，采樣率500 Hz，帶通0.05～100 Hz；根據國際1020系統，記錄Fz和Cz電極點的EEG。從刺激前100 ms到刺激后400 ms。基線校正選取刺激前100 ms，帶通為0.1～20 Hz。眨眼、頭動、電極抖動等偽跡先通過獨立成分分析(ICA)剔除，然后再將波幅>±75 μV的分段刪去。波幅>±100 μV者視為偽跡在疊加中被自動剔除。MMN通過偏差刺激減去標準刺激的ERP得到。采用經典的聽覺Odd ball試驗范式，標準刺激純音設置為500 Hz與80 dB，偏差刺激設置為2 000 Hz與85 dB，每個序列中標準刺激的時長均為50 ms；偏差刺激的時長均為50 ms，標準刺激與偏差刺激比為8∶2。耳機為Hifiman RE-600，刺激間隔(ISI)為500 ms。前30個刺激為標準刺激，之后每個偏差刺激前至少有2個標準刺激。正式實驗的前10個刺激不做處理。

1.2.5 統計學方法 選取Fz和Cz 電極點的平均波幅進行重復測量方差分析，時間窗口為100～250 ms。其中刺激類型、時間和電極位置為組內變量，兩不同組別為組間變量。統計軟件采用SPSS 25.0。對于不符合正態分布Mauchly“球對稱”假設的數據通過Greenhouse-Geisser法進行自由度矯正；事后成對比較采用最小顯著性差異法(LSD)，顯著性水平為0.05。

2 結果

2.1 兩組藥物治療劑量比較

rTMS真、偽刺激組草酸艾司西酞普蘭片劑量分別為(17.00±3.77)mg/d及(15.56±3.79)mg/d，兩組間比較差異無統計學意義。

2.2 治療前后兩組HAMD總分比較

治療前rTMS真、偽刺激組HAMD總分分別為(21.76±4.17)及(19.03±3.45)；治療后分別為(13.50±3.86)(14.93±3.01)；治療前后兩組間HAMD總分比較差異無統計學意義；治療后兩組HAMD總分明顯低于治療前(P均<0.001)。

2.3 兩組 ERP結果比較

治療后rTMS真刺激組MMN潛伏期明顯低于治療前及偽刺激組(P均<0.001)。重復測量方差分析顯示，MMN潛伏期治療前后時間主效應顯著[F(1,36)=35.024，P<0.001];時間×組別有交互作用顯著[F(1,36)=27.481，P<0.001]。見表1。

3 討論

枕葉受損對抑郁障礙患者的認知功能有重要影響[7]。注意功能貫穿于整個認知過程，包括早期前注意加工及后期警覺性注意及主動注意3個方面[13]。前注意加工是發生在注意之前不依賴于意識的一種認知過程，它反映了大腦對刺激的無意識的、自動的加工[14]。

MMN是研究前注意加工有效的指標[15]，它是一種由新異刺激引起ERP，由偏差刺激誘發的腦電波幅減去標準刺激誘發的腦電波幅，差異波即為MMN，不需要投入或投入較少資源就對信息作出自動化加工[16]。MMN通常出現在刺激后100～250 ms時間窗內，根據頭皮電極分布，額部電極記錄到的MMN幅度最大[17]。黎柱培等[18]發現MDD患者的MMN潛伏期延長，與健康對照相比，波幅顯著降低；表明MDD患者對新異刺激的辨認速度減慢。MMN波幅降低已成為MDD等精神類疾病的重要臨床指征[19]。

有研究[20]表明MDD患者早期癥狀改善將預示著將來能否獲得臨床痊愈；本研究結果顯示，經過20 d的治療，兩組HAMD總分均顯著下降，且兩組間比較差異無統計學意義；這與以往研究結果相似，表明草酸艾司西酞普蘭片治療MDD有效；且草酸艾司西酞普蘭片聯合枕葉rTMS治療對早期改善MDD癥狀無明顯作用。

對治療前后MMN分析發現，治療后真刺激組MMN潛伏期較治療前及偽刺激組明顯縮短；表明枕葉rTMS能夠更快的自動化加工新異刺激，改善MDD患者的前注意功能[21]。Zhang等[12]選取左枕葉的視覺皮質(V1)區為靶點的5 d rTMS治療，顯著改善抑郁障礙患者的臨床癥狀，并且2周內還保持較好的療效；功能MRI結果顯示，患者皮質血流灌注增加；任務態功能fMRI表明，枕葉與亞屬前扣帶回功能連接增強。可見，枕葉rTMS可以改善抑郁障礙患者認知功能[22]。

以病例對照的方法應用草酸艾司西酞普蘭片聯合枕葉rTMS治療首次發病且未服藥的MDD患者的研究顯示，枕葉rTMS治療沒有提高MDD患者早期抑郁癥狀的改善；但對患者的前注意功能有明顯的改善作用，從而改善患者的認知功能。