槲皮素在肝細胞癌中的作用機制研究進展

高麗楓 李秀麗 張雪輝 王晉

摘 要：槲皮素是一種在蔬菜、水果、茶葉等廣泛存在的黃酮類多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫調節、肝臟保護等多種藥物活性以及抗腫瘤作用。肝細胞癌是一種嚴重危害生命健康的常見惡性腫瘤，在我國的病死率在消化系統惡性腫瘤中排第二位。大量報道證明槲皮素可以通過抑制腫瘤細胞生長、抑制腫瘤細胞侵襲轉移、增加化療藥的抗癌作用以及改善肝功能等方面對肝細胞癌發揮治療作用。本文對近年來國內外有關槲皮素抗肝細胞癌作用機制的研究進展進行綜述。

關鍵詞：槲皮素;肝細胞癌;細胞凋亡;脂質代謝

中圖分類號：R282.17 ?文獻標識碼：A ?文章編號：1673-260X（2021）06-0065-06

槲皮素是一種廣泛存在于蔬菜、水果、茶葉中的黃酮類多酚化合物[1]，有廣泛的藥物活性，如抗氧化[2]、抗炎[3]、免疫調節[4]、肝保護作用和抑制肝纖維化[5]，改善脂代謝等功能[6，7]。近年來，槲皮素的抗腫瘤功能[8，9]逐漸引起重視。有大量研究表明，槲皮素在胃癌[10]、食管癌[11]、肝癌[12]、結直腸癌[13]、胰腺癌[14]、卵巢癌[15]及乳腺癌[16]等多種腫瘤治療中發揮顯著的抗癌活性。

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是一種常見的惡性腫瘤，我國的病死率在消化系統惡性腫瘤中排第二位。目前HCC的病因主要有以乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染為主的慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）、過度飲酒等[17]。在我國及部分東南亞地區，HCC的主要原因為HBV及HCV病毒性肝炎，而西方發達國家則以酒精性肝硬化和NAFLD為主[18]。隨著肝炎病毒疫苗的普及接種和抗病毒藥物的出現，HBV和HCV得到一定的控制，預計在不久的將來NAFLD將成為HCC的最主要病因[19]。槲皮素可以通過多種機制發揮抗肝癌作用，本文就槲皮素抗HCC作用機制方面的研究進展進行綜述。

1 抑制腫瘤細胞生長

1.1 細胞周期阻滯

抗腫瘤要解決的最為重要的目標即抑制腫瘤細胞生長增殖，正常細胞的增殖依賴于細胞周期有條不紊地進行，進入細胞周期的有絲分裂受到促進或抑制生長信號的嚴格控制，這些信號則是細胞不會無限增殖和分裂的重要保障[20]。在真核細胞中，細胞周期蛋白（cyclins）和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是負責調控細胞周期的必要因子，而G1/S期和G2/M期則是細胞周期的兩個關鍵調控點[21]。JIN ZHOU等[22]采用流式細胞術觀察不同槲皮素濃度對HepG2細胞周期分布的影響，發現槲皮素能通過抑制cyclin D1的表達誘導肝癌細胞HepG2發生G1期阻滯從而抑制細胞增殖，并通過體內動物實驗進行了深入的驗證[23]。槲皮素還能通過上調p53及p21的表達，下調Cyclin D1、CDK2和CDK7的表達來發揮G2/M期阻滯，并通過促進活性氧（ROS）的合成而加速細胞凋亡及死亡[24]。Bishayee K[25]等稱槲皮素以納米顆粒的形式傳遞，誘導ROS的產生和p53的丟失，在亞G期阻滯細胞周期，通過線粒體途徑誘導肝癌細胞凋亡。

1.2 調控腫瘤相關因子及通路

細胞凋亡由多種因子進行調控，機制復雜。其中抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例是細胞是否發生凋亡的重要因素之一。Bcl-2具有抗氧化活性并對鈣離子跨膜流動有抑制作用，Bax則是一個具有對抗Bcl-2蛋白和促進凋亡作用的因子，Bcl-2/Bax比值影響細胞凋亡，二者呈負相關[26]。研究發現，槲皮素能通過降低Bcl-2/Bax比值從而誘發線粒體凋亡[27]。MCL-1是Bcl-2蛋白家族成員之一，研究表明腫瘤細胞中MCL-1過表達，而通過下調MCL-1表達水平，從而抑制腫瘤細胞增殖[28]。張紅萍等[29]檢測給予槲皮素后γδT細胞對Huh-7細胞的殺傷毒性，發現槲皮素可以通過降低肝癌中MCL-1蛋白表達從而促進γδT細胞介導的線粒體途徑的凋亡。PI3K/AKT信號通路是參與細胞凋亡重要通路之一，PI3K/AKT信號通路受多種因素調節，其負反饋主要由PTEN和SHIP2調節，后兩者的活化可使PIP3去磷酸化降解從而阻斷AKT及下游效應分子的活化[30]。孫佳等發現經槲皮素處理48小時后的肝癌細胞SMMC-7721的PTEN水平增多，PIP3水平下降，進而促進細胞凋亡[31]。此外，有報道稱槲皮素在抗肝癌的過程中，會導致miR-125表達下降，而其下調繼而導致了p53上調，促進腫瘤細胞凋亡[32]。

2 抑制腫瘤轉移

1.1 抑制癌細胞侵襲轉移

肝癌進展快及療效差的主要原因之一是極易發生肝內、肝外轉移，而細胞發生上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transition， EMT）是轉移發生的重要機制之一，內質網應激（endoplasmic reticulum stress， ERS）又是介導EMT的重要因素[33，34]。李絲絲等[35]對衣霉素加槲皮素聯合及單衣霉素給藥后的GRP78、Snail、Vimentin mR-NA和蛋白表達量檢測發現，聯合給藥組均明顯低于衣霉素組，E-cadherin明顯高于衣霉素組，從基因和蛋白水平證實了槲皮素可抑制衣霉素誘導的ERS及其介導的EMT。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）是與腫瘤轉移密切相關的一大家族。因其需要鈣離子、鋅離子等金屬離子作為輔助因子而得名。MMP-2和MMP-9是MMPs家族成員，二者均與多種腫瘤的遷移、侵襲及轉移相關[36]。Jun Lu等[37]發現槲皮素可通過調控PI3K/AKT通路下調MMP-2和MMP-9D的表達，進而抑制HCC細胞系HCCLM3的遷移和侵襲能力。劉鋒等[38]借助一種具有高轉移侵襲傾向的肝癌細胞系HCCLM6，研究發現槲皮素可明顯抑制其增殖和侵襲能力。陳鵬[39]等將HCCLM6細胞接種至裸鼠構建肝癌切除術后轉移的動物模型，槲皮素給藥后觀察發現槲皮素能抑制肝癌術后發生肺部轉移。

1.2 抗血管生成

在HCC發生轉移的過程中，新生血管生成發揮了極其重要的作用。作用于血管內皮細胞的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），能通過增加血管通透性，從而使血漿蛋白外滲并與其他蛋白形成纖維網格，最終誘導新生血管生成，加速腫瘤生長，促進轉移發生[40]。韋艷等[41]發現在缺氧環境中槲皮素可以降低肝癌細胞VEGF的表達，從而抑制腫瘤細胞侵襲轉移。HBx是HBV4個開放讀碼框中x編碼的一種病毒多功能蛋白，研究發現HBx在肝癌形成過程中參與肝癌血管生成[42]，可能通過多種復雜的細胞信號轉導途徑參與細胞凋亡、細胞周期等，與HCC發生及轉移有著密切關聯[43]。而通過槲皮素體外干預，過表達HBx的肝癌細胞侵襲遷移及增殖能力明顯受到抑制[44]。

3 化療增敏作用

HCC的治療目前尚無有效方式，手術之外以化療為主。目前臨床上使用的化療藥均具有不同程度的毒副作用，并且患者在接受一段時間的治療后會對藥物產生耐藥性。研究發現，槲皮素可以作為化療增敏劑通過多種機制促進多種化療藥物的抗肝細胞癌效應。

腫瘤細胞的多藥耐藥（multidrug resistance， MDR）是導致治療失敗的重要因素。MDR指腫瘤對某一藥物產生耐藥性后，逐漸對其他抗腫瘤藥物產生交叉耐藥，即便這些藥物結構、作用靶點以及機制均不相同[45]。韋艷等[46]發現槲皮素可下調耐藥細胞中MDR1、MRP、Hras等基因的表達，從而逆轉肝癌細胞的多藥耐藥性。Wei Dai等[47]發現槲皮素可以明顯抑制腫瘤的增長和5-氟尿嘧啶治療的有效性;Bahman， A. A.等[48]對肝癌細胞株Hep3b和Hepg2給予分子靶向藥索拉非尼與槲皮素聯合使用對比單獨用藥治療，觀察細胞增殖、細胞周期、凋亡和與細胞周期和凋亡相關蛋白表達情況后，發現索拉非尼和槲皮素（120μM）連用明顯降低了索拉非尼的IC50。Guanyu Wang等[49]發現槲皮素在保護正常肝細胞的同時也選擇性致敏阿霉素（DOX）誘導肝癌細胞毒性，槲皮素通過bcl-xl/bax介導的線粒體通路增強DOX介導的肝癌細胞凋亡，降低DOX處理小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶水平，且槲皮素和DOX聯合治療可顯著降低小鼠肝癌移植瘤的生長。此外，槲皮素還逆轉了DOX誘導的小鼠肝臟病理變化。Hai Zou等[50]發現槲皮素可以通過抑制溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL誘導的NF-κB激活而促進ZD55-TRAIL對肝癌細胞的生長抑制和促凋亡作用，槲皮素和ZD55-TRAIL聯合用藥明顯抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長。

4 調節肝臟功能

4.1 改善脂質代謝

研究表明，肝細胞癌的發生發展與脂質代謝紊亂有著密不可分的關系[51]。肝臟是重要的脂質代謝器官，肝細胞癌一般伴隨著肝功能的受損，而肝功能損傷勢必影響脂質代謝的調節。而對脂質代謝的改善也從一定程度上改善了HCC的肝臟功能，提高病人的生活質量。槲皮素具有調節脂肪的吸收、抑制脂肪消化及代謝酶活性，從而發揮改善肝臟功能作用。David Porrasa[52]等發現飲食中加入槲皮素可以降低附睪脂肪的積累和血脂。G.V. Gnoni[53]發現槲皮素可使肝細胞脂肪酸合成受到抑制，而且在新合成的脂肪酸中，棕櫚酸的生成大大減少，這說明新合成脂肪酸的酶促步驟受到了影響。槲皮素還可以通過抑制脂肪合成相關基因SREBP-1和FAS的基因表達從而改善胰島素抵抗和肝臟脂質堆積[54]。Satyakumar Vidyashankar[55]等在HepG2培養基中加入油酸（OA）24小時發現加入槲皮素后肝脂肪變性相關抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性分別增加1.68、2.19和1.71倍，而丙氨酸氨基轉移酶（ALAT）活性被槲皮素顯著降低，從而改善OA誘導的肝脂肪變性。

4.2 抗炎作用

腫瘤炎性微環境在肝癌發生發展中也發揮了極其重要的作用，炎癥相關信號通路、細胞因子、趨化因子影響著肝癌細胞的增殖、遷移和轉移[56]。Wang W等[57]研究發現槲皮素可以明顯抑制細胞氧化應激的調節因子硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP），TXNIP與類節點受體3（NLRP3）炎癥小體的激活、炎癥和脂質代謝有關，槲皮素可以通過靶向TXNIP降低高血糖條件下肝臟炎癥和脂質積累。Shu Liu等[58]研究發現槲皮素可顯著降低血清丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶和總膽汁酸水平，并抑制氧化應激生物標記丙二醛、過氧化氫和8-羥基-2-脫氧鳥苷，減少促炎細胞因子和白細胞介素6的水平、環氧化酶-2和c反應蛋白的數量。這些結果結合肝臟組織病理學研究表明，槲皮素通過減輕氧化應激、減輕炎癥和抑制肝細胞凋亡等機制，對肝損傷具有潛在的保護作用。

5 結論與展望

肝癌發病率逐年攀升，又是一種高死亡率的癌癥，嚴重威脅人類健康。而肝臟作為一種藥物代謝器官，多數抗癌藥物的毒副作用在治療的同時給肝癌病人帶來巨大的痛苦。因此，從植物來源的天然化合物中尋找一種既能對癌細胞有殺傷作用，又能保護正常細胞不受影響的藥物，將會是廣大肝癌病人的福音。槲皮素是天然黃酮類活性分子，具有廣泛的藥物活性，如抗氧化、抗炎、免疫調節、肝保護作用和抑制肝纖維化等功能，對腫瘤細胞有抑制增殖及侵襲轉移的作用，又能通過聯合用藥，增加化療藥物的抗腫瘤作用及逆轉多藥耐藥，在抗癌治療方面具有廣闊的前景。然而槲皮素作用于肝癌的分子和細胞機制，還有待于更深入的研究和探索。

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