腦干海綿狀血管瘤出血繼發肥大性下橄欖核變性的隨訪觀察

劉光平 尹宏偉 豐育功 李照建

腦干海綿狀血管瘤（brain stem cavernous malformation，BSCM）容易繼發出血，可以采用手術切除或保守治療。文獻報道，BSCM出血可以引起繼發性肥大性下橄欖核變性（hypertrophic olivary degeneration，HOD），發病隱蔽，容易誤診或漏診。本文探討HOD與BSCM出血的關系及其形成機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年9月到2015年10月收治的12例BSCM出血的臨床資料，其中男9例，女3例；年齡29～50歲，平均（35±5）歲。意識障礙1例，頭痛12例，偏癱9例，球麻痹5例，軀體感覺障礙8例，復視3例。病灶位于中腦2例，中腦、橋腦交界2例，橋腦5例，橋腦、延髓交界2例，延髓1例。

1.2 治療方法8例行開顱手術切除海綿狀血管瘤，4例行保守治療（MRI隨訪證實為海綿狀血管瘤）。出院后10例經過神經康復科進一步進行神經功能鍛煉和針灸等治療，8例行高壓氧治療，7例行神經康復和高壓氧治療。

1.3 隨訪 隨訪至出血后18個月，其中1例出血后3個月失訪。隨訪期間每月行臨床癥狀評估，每兩個月行顱腦MRI評估，觀察臨床癥狀變化和MRI變化，記錄入院時神經功能缺失的恢復情況、新出現的神經癥狀以及顱腦MRI平掃結果。MRI診斷HOD的標準與依據[1]：齒狀核-紅核-橄欖核環路上存在原發病灶；延髓腹外側單側或雙側下橄欖核區在T2WI呈局限性或彌漫性高信號，且呈現高信號的下橄欖核與對側或者同側以往復查影像相比較，體積增大。

2 結果

2.1 治療結果 治療后1周，3例癥狀明顯改善，5例無明顯變化，4例加重或出現新的臨床癥狀，其中延髓病變術后飲水嗆咳加重。出血后2個月，12例癥狀均明顯改善，均生活能自理。

2.2 隨訪結果12例MRI隨訪均未見原發病變部位再次出血。4例繼發HOD，其中雙側3例，單側1例；表現為腭陣攣、小腦共濟失調和眼部癥狀，典型臨床癥狀出現在出血后5～11個月，出血后2～11個月MRI可見下橄欖核肥大。詳見表1、圖1。

圖1 腦干海綿狀血管瘤出血繼發肥大性下橄欖核變性影像學表現

表1 本文4例腦干海綿狀血管瘤出血繼發肥大性下橄欖核變性的臨床資料

3 討論

BSCM約占腦干占位性病變的1/3，占顱內海綿狀血管瘤的9%～35%[2]，其中橋腦是最好發部位，其次為中腦、橋腦延髓結合部，常表現為反復多次出血，并引起進行性加重的神經功能障礙。目前，BSCM的治療方法主要為保守治療、手術治療、伽瑪刀治療，治療效果不確定，并發癥較多[3，4]。本文12例中，4例發生HOD，均在病情穩定一段時間后，突然出現臨床癥狀加重或者出現新的臨床癥狀，表現為共濟失調、眼肌震顫和腭陣攣等，MRI復查發現HOD。本文4例MRI出現HOD的時間為出血后1～11個月，平均4.5 個月。這與文獻報道的4～5個月一致[1]。通常，出現臨床癥狀之前，MRI可發現下橄欖核區異常。根據我們的隨訪結果，BSCM出血后1個月應該復查MRI，以觀察下橄欖核的變化，提前預測是否會發生HOD相關臨床綜合征。

3.1 繼發HOD的機制 目前認為多由于齒狀核-紅核-下橄欖核通路（又稱Guillain-Mollaret三角）受損引起，是Guillain和Mollaret[5]在1931年首先發現。該通路是指小腦齒狀核發出神經纖維經同側小腦上腳至對側紅核；紅核發出神經纖維經同側中央背蓋束至同側延髓下橄欖核；然后，下橄欖核再發出神經纖維經對側小腦下腳上部投射到對側小腦半球相應皮質，再投射到齒狀核（下橄欖核對側）（圖2）。因此，當紅核、齒狀核、小腦上腳、中央背蓋束或者小腦受損時，投射信號中斷，均可能引起HOD[6]。我們報道的4例BSCM病人，出血部位累及中腦橋腦交界、橋腦延髓交界，其中2例雙側中央被蓋束受損，繼發雙側HOD；1例雙側中央被蓋束受損或者右側小腦腳和中央被蓋同時受損，繼發雙側HOD；1例右側中央被蓋束受損，繼發右側HOD。4例HOD病人腦干出血部位均位于橋腦及其上下交界處，這與Guillain-Mollaret三角位置相符合，同時也提示橋腦及其上下交界處海綿狀血管瘤伴出血易繼發HOD。

圖2 頭部MRI顯示Guillain-Mollaret三角

目前認為，繼發性HOD一種特殊類型的跨突觸的突觸后神經元變性。正常情況下，齒狀核-紅核-中央被蓋束為下橄欖核的傳入纖維，含GABA的抑制型纖維可抑制下橄欖核的生理功能。下橄欖核失去上游傳入神經抑制后，出現下橄欖核肥大變性。下橄欖核自發性震蕩放電頻率在2～3 Hz，與鄂肌陣攣的頻率相同，被推測是鄂肌陣攣的中樞起搏點。當Guillain-Mollaret三角受損，下橄欖核失去上游神經的抑制，過度發放自發的有節律的沖動，刺激齒狀核到下運動神經元的投射通路，從而引發腭肌陣攣。文獻報道，鄂肌陣攣通常在Guillain-Mollaret三角受損后1～2個月出現，并在1～2年進展到高峰[7]。本文1例中腦背側海綿狀血管瘤出血后10個月出現腭肌陣攣。

HOD的組織學變化分6個階段：①下橄欖核無變化；②下橄欖核變性，在Guillain-Mollaret三角受損后3周出現，下橄欖核神經元不規則肥大，原因是神經絲增殖和粗面內質網形成，引起細胞質空泡變形；③下橄欖核肥大，神經膠質細胞增生，線粒體明顯增多；④下橄欖核增大，為第三階段的進展；⑤橄欖核假性肥大，出現神經元退化，星型膠質細胞增生持續存在；⑥下橄欖核萎縮，至少在Guillain-Mollaret三角受損1年后出現[1，8]。病理性肥大的下橄欖核仍可通過增大的樹突接受信號。HOD影像學變化由這些組織變化引起的。HOD的影像學變化特點為：Guillain-Mollaret三角受損后1～4個月可發現局限于下橄欖核的長T2信號，本文2例與此相符；受損后4～5個月，橄欖核體積開始增大，平均8.5 個月發展到最高峰，此時下橄欖核呈持續高T2信號；損傷后3～4年，下橄欖核肥大逐漸消失，而下橄欖核仍呈現長T2信號，此現象可持續多年[9]。

3.2 Guillain-Mollaret三角受損與HOD的關系 一側齒狀核或小腦上腳的病變，可引起對側下橄欖核變性；而一側紅核或中央被蓋束病變，則引起同側下橄欖核變性；當病變同時累及小腦腳和中央被蓋時，則引起雙側下橄欖核變性[5，10]。目前未有文獻報道小腦下腳受損引起HOD，但是部分HOD病人可出現對側小腦皮質或齒狀核萎縮。

3.3 繼發性HOD的臨床癥狀 主要包括眼震、復視、眼肌麻痹、眼肌陣攣、軟腭陣攣、齒狀核紅核震顫、小腦性共濟失調（言語不清、辨距不良、共濟失調步態）。MRI表現單側或雙側橄欖核T2WI呈高信號并體積增大。需要與該區域梗死、腫瘤、感染、脫髓鞘等病變進行鑒別。需結合病史、癥狀、Guillain-Mollaret三角病理改變，才能明確診斷。目前，繼發性HOD尚未發現明顯有效的治療方案，多采取保守治療，手術切除和伽瑪刀治療會加重臨床癥狀[11]。因此，當Guillain-Mollaret三角通路發生病變時，及時有效去除病因，可能對預防HOD有效。