基于交叉學科實踐的藥學專業創新人才培養新模式
——以藥物化學生物學第二課堂實踐為例

馮 旖，王 納，孟鈺潮，鮑 波，王保旗，鄭鵬飛

(1.陸軍軍醫大學藥學與檢驗醫學系藥物化學教研室，重慶 400038；2.陸軍軍醫大學基礎醫學院學員五大隊，重慶 400038；3.中國人民解放軍32283部隊，山東 濟南 250002)

醫藥領域的研究和發展與人民生命健康和生活質量息息相關，“十四五”規劃中將生物醫藥作為國家創新驅動發展戰略重點突破的十大領域之一。當前，我國新藥研發正處于由仿制藥生產大國向具有自主知識產權新藥研發強國的關鍵轉型期，因此，對培養德才兼備的創新型藥學專業人才提出了新的要求。本文基于筆者所在大學藥學專業人才培養方案，以藥物化學生物學第二課堂實踐為例，探索基于交叉學科實踐的藥學專業創新人才培養新模式，為“十四五”期間創新型藥學專業人才新模式改革提供理論指導和實踐參考。

1 藥學專業人才培養的新需求

近年來，在國家重大新藥創制計劃的牽引下，我國新藥研發科研平臺和人才培養都取得了長足的進步。隨著醫藥科技快速發展，藥學與生物學、化學、醫學等學科之間的融合越來越密切，特別是以單克隆抗體為代表的生物制品藥物在創新藥物市場中占有比重越來越大，傳統的“化學-藥學模式”藥學教育亟須向從“化學-化學生物學-藥學-醫學”的多學科交叉新模式進行轉變；同時，創新藥物研究具有基礎研究、社會倫理、法律法規和商業模式等多學科系統交叉的特殊屬性，迫切需要學員具備多學科交叉的知識儲備和思維模式。但是，我國現代高等藥學教育起步較晚，主要借鑒蘇聯的教育模式，主張早期本科教育實行“專業對口”人才培養模式[1]，以藥物知識傳授為中心，專業課程教學以傳統的“化學-藥學模式”為主，對學生的創新性、批判性思維和綜合能力培育引導不夠，與學科前沿和邊緣學科結合較少；另外，專業課程設計更偏重于專業理論學習，缺乏實踐基地和專業技能訓練，忽視了對學生實踐能力和社會服務能力的培養[2]。因此，在加強新醫科建設和培養解決“卡脖子”技術人才需求的時代大背景下，不斷深化高等藥學教育改革，探索新型具有交叉學科背景的創新型藥學人才培養新模式具有重要的現實意義。

2 化學生物學在藥學科技創新中的重要作用

學科交叉融合是未來科學發展的必然趨勢，是加速科技創新的重要驅動力。根據新科技創新模式人才需求類型的變化，2021年1月，國務院學位委員會、教育部印發通知，新設置“交叉學科”門類，成為中國第14個學科門類，從政策的角度引導高校調整學科布局，進而通過學科育人，培養具有解決“卡脖子”技術水平的專門人才。其中，化學生物學作為一門新興的代表性交叉學科，強調利用外源性化學小分子作為探針識別、干預/調節正常生理生化過程和疾病的發生發展[3]，為新藥物靶點發現和新治療藥物的研發提供全新的技術手段和高效的研究模式，顯著改善傳統藥物研究中靶點鑒定困難、作用機制不清和挑戰性靶點藥物成功率不高的缺點。例如生理活性天然產物是創新藥物的重要來源之一，一直以來由于活性天然產物作用機制涉及面廣且復雜，無法預先設計或推測，很難準確找到藥靶進行合理的構效關系研究，阻礙了藥物開發效率和成功率。利用藥物化學生物學技術，將生理活性天然產物作為分子探針工具(直接使用未經修飾的原型天然化合物或通過分子設計修飾成連有檢測基團、示蹤可控且滿足生物正交性要求的化合物)[4]。通過靶向結合目標蛋白，揭示未知的生理活性機制、作用靶點，同時通過檢測天然產物示蹤基團的熒光信號，可以實現靶點蛋白的鑒定，促進生理活性天然產物來源的藥物創新。這些基于化學生物學的新理論與技術在協同促進創新藥物理論發展和新藥研究實踐中發揮著越來越重要的作用。

3 藥物化學生物學第二課堂實施方案

“在做中學”是著名實驗主義教育家杜威教學論的重要組成部分，他認為：“從做中學”也就是“從活動中學”，在那些真正有教育意義和兒童有興趣的活動中進行學習，有助于兒童的生長和發展[5]?；谠摾砟罟P者在藥學教學實踐中，探索利用交叉學科實踐培養藥學專業創新人才，具體實施方案如圖1，在陸軍軍醫大學藥學專業第三學年學員中，遴選部分對創新藥物研究興趣濃、基礎好的學員，結合第四學年的藥學本科生畢業設計項目，以獨立完成有意義或學生有興趣的科研項目為牽引，采用科研實踐和理論知識學習相結合的具體方式，經過持續兩年時間的訓練，以期達到預期培養效果。

圖1 藥物化學生物學第二課堂實施方案

3.1 新增藥物化學生物學課程

筆者所在大學藥學專業本科階段的課程設置，主要包括化學、生物學、醫學及藥學四大領域的主要核心課程。除此之外，還增設統計學、醫學倫理學、衛生法學、大學英語以及包含馬克思主義概論在內的政治課程等必修課。此外，學員還可以自選心理學和護理實踐等選修課程以及參與第二課堂活動，對于培養從事藥物生產、流通、使用等藥學專門人才，這些課程設置的已經足夠。然而，當今藥學研究相關技術手段的進步發展日新月異，要培養滿足未來我國創新藥物研究需求的創新型藥學人才，不能拘泥于現行學科課程設置，在課程設置上需要緊跟當今藥學學科技術發展前沿。因此，在原有課程設置的基礎上，在第二課堂活動中，筆者新增部分藥物化學生物學前沿內容，如基因組學和蛋白質組學、酶/糖的化學生物學、化學遺傳學、合成生物學等概念技術、研究手段和應用的介紹[6]，通過22個學時的內容串講，引導學生學習了解藥學研究新進展、新技術和新理念，使學生了解更豐富的藥物化學生物學的理論知識，為后續基于藥物化學生物科學科研實踐儲備必需的理論知識，見表1。

表1 新增藥物化學生物學前沿課程設置

3.2 提早學習科研實驗技術

陸軍軍醫大學具有一流的藥學專業科研實驗平臺，本科階段藥學專業理論課與實驗課的授課比例接近1∶1，基本上所有課程均同步安排了實驗課程的訓練。實驗內容的設計與理論知識緊密結合，綜合運用多種實驗技術鞏固拓展理論知識，訓練相關實驗技能；部分實驗允許學生自主查閱文獻、自行思考設計，鍛煉學生設計解決問題的能力。每次實驗課程均需要學生書寫實驗報告，報告內容包括實驗目的、實驗原理、儀器試劑、實驗內容、實驗結果和分析討論六個方面，使學生及時反思實際操作中的不足，再經過反復訓練不斷實現自我提升。除了課程要求中安排的實驗課，陸軍軍醫大學在本科教育實施本科生導師制，學員大一時可以自行選擇任一校內教員作為導師，聯系參與導師及其科研團隊中自己感興趣的課題項目進行研究，學員在本科階段即可接觸到學科前沿研究，了解相關科研實驗技術，提升專業技能和實踐能力。學員具備一定的基礎后，還可以經教員帶領獨立開展科研項目，參加全國大學生創新創業訓練計劃項目等競賽，以賽代練，交流學習，拓寬學員的科研思路。例如，有導師正從事藥物化學前沿技術 “PROTAC”(PROteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合體) 方面的研究，這種策略為缺少小分子結合口袋的“無法成藥”蛋白質靶標提供了有效調控方法，相較于傳統的小分子占位抑制，降低了化學分子的用量及脫靶風險，具有可循環多次利用、配體分子選擇面廣等多方面優勢，是一種新型的藥物設計新策略[7]。學員通過在第三學年提早進入實驗室，參與到導師的科研項目中，逐步掌握藥物分子合成技術、核磁和液質聯用的分子結構鑒定方法，柱層析分子純化技術，細胞學活性評價實驗等基本的技術(見表2)，為第四學年獨立完成畢業生設計課題奠定實驗技術基礎。

表2 需掌握的藥物化學生物學相關關鍵科研實驗技術

3.3 參加前沿文獻交流討論

培養藥學專業創新人才，能夠熟練閱讀相關文獻，了解學科前沿進展是最基本的素養。學員進入第四學年后，在導師指導下挑選研究團隊感興趣或學科相關的化學生物學相關文獻，每周安排閱讀一篇的最新發表的研究論文，通過組內匯報的方式集中精讀討論，通過這種方式指導學員能夠快速把握文獻作者研究的關鍵科學問題以及解決該問題的科學實驗設計、文章撰寫邏輯等內容，幫助學員了解科研論文的閱讀方法，逐步激發學生科研探索熱情。每月精讀一篇經典文獻和每學期討論一篇綜述，對于大綜述，課題組中每人分部分進行重點閱讀，最后再一起交流討論，最終將文獻知識化為己，通過堅持不懈的文獻閱讀，高效的文獻討論機制，拓展了學生的知識面，培養了學員批判性、創新性思維，見表3。如通過精讀研究論文CascadeReactioninHumanLiveTissueAllowsClinicallyApplicableDiagnosisofBreastCancerMorphology[8]，幫助學員掌握科研論文撰寫和實驗設計的內在邏輯，掌握了基于丙烯醛(由氧化應激癌細胞釋放)檢測的“點擊感應”分子內熒光標記探針設計原理，學習探針在分子層面和細胞層面進行驗證的實驗技術以及該技術在組織樣本的應用等研究內容。此外，通過閱讀綜述文獻TheRiseofMolecularGlues[9]，幫助學員了解了一類被稱為“Molecular glue”(分子膠水)的小分子蛋白降解劑，它能夠介導蛋白質-蛋白質相互作用，當其中一個蛋白質分子為E3泛素連接酶時引起另一個蛋白質經泛素-蛋白酶體系統發生降解[10]等藥物設計新概念。

表3 2021學年春季學期前沿交流討論文獻總結

3.4 獨立完成科研項目

通過為期一年的藥學化學生物學基本知識和基本實驗技術的第二課堂初步學習訓練，按照陸軍軍醫大學藥學本科培養要求，要進行為期一年的本科畢業科研設計訓練，基于前期的系統訓練，參與第二課堂的學員，已經具備科研項目相關的背景知識，掌握了常見的藥學化學生物學科研實驗技術，并且在帶教導師的指導下，已經參與了部分科研項目。在此階段中，根據學員的研究興趣和導師的研究方向，提出科研項目設計，以新型腫瘤特異性熒光探針的設計、合成及生物評價為例(表4)，通過一年半的知識和實驗技能儲備，通過讓學員獨立承擔項目，鍛煉學員獨立設計實驗、分析數據、克服實驗難點的能力；同時，定期地組織實驗數據討論，幫助學員及時梳理實驗結果、合理安排實驗時間、培養良好的科研習慣；最后，鼓勵學員撰寫研究論文，通過前期的積累和獨立完成課題的訓練，學員具備良好的邏輯分析問題能力和豐富的交叉學科知識儲備，為下一步進入研究生階段深造或進入藥物研發企業工作奠定了良好的專業基礎知識儲備和必要的創新思維訓練。

表4 以新型腫瘤特異性熒光探針的設計、合成及生物評價為例的科研項目設計

4 藥物化學生物學第二課堂實踐學員教學情況反饋及討論

4.1 教員反饋

作為一個提高班和長周期的第二課堂活動，選擇對創新藥物感興趣、學習能力強的學員參與，是確保第二課堂活動學習效果的關鍵，陸軍軍醫大學的本科生導師制和一年期的本科生畢業設計等特色的本科生教育模式保證了活動的有效開展。在第二課堂活動中，科研項目的選題盡量與制藥、生活密切聯系，使學生對實驗內容感興趣，例如：他們對未來克服“癌癥”等分子疾病充滿了期待，我們利用課題組自己發展的化學方法，期望制造新的活性探針從而遴選出疾病的“診斷試劑”和化學治療藥物，讓學生充分感受到藥學專業的學科重要性。同時，引導學員逐步參與創造性的實驗設計和實踐的過程，提高學生對實驗技能的重視程度，激發學生的學習興趣。學生只有對實驗感興趣，才能主動去了解實驗、探索實驗，積極思考和實踐。經過一年的培養，首批參與的四名學員已經獲得包括第四屆全國大學生生命科學競賽三等獎，核心期刊發表研究論文等成績，創新思維培養的效果逐步顯現。

4.2 學員反饋

學員A：通過與具體的實驗過程相結合，我們對于基礎的、前沿進展的理論知識不僅僅局限在理解層面，而更好地知道知識的實際應用；同時，可以學到一些書本上沒有的知識，拓展了知識面。實驗方面能學習到別人解決問題的思路和策略，鍛煉科研思維。通過這樣的系統訓練，對不同類型文章的邏輯框架都有了一定的了解，拿到一篇文獻知道怎么閱讀，怎么提煉，抓住文章主干再一點點填內容，作者想表達什么怎么表達，對文獻寫作也有幫助。

學員B：理論知識方面，在遇到相關問題時與組內成員一起討論解決的方式很好，能從其他同學處獲得一些解決問題的新策略或經驗。文獻閱讀方面，通過邏輯梳理精讀Nature上的研究論文的方式給我啟發特別大，掌握了閱讀文獻方法后，再閱讀其他文章都覺得簡單了很多。實驗操作方面，針對化學合成接觸不多的學生，通過系統講解有機合成的流程、可能遇到的一些問題以及解決問題的思路和方法，效果好。

學員C：文獻閱讀從一開始的抓不住重點，到現在能夠基本提煉文章的思路較快地理清文章的邏輯，文獻閱讀速度有了很大的提高，并且通過對文獻的閱讀彌補了很多不了解的基礎知識。實驗方面基本掌握一些有機合成技術，對于化合物合成通過不斷的討論、嘗試去摸索。對于一個新化合物合成，逐漸會嘗試查閱相關文獻去想辦法解決。

學員D：理論知識：本科課堂上學習的知識太過基礎，欠缺閱讀文獻時所需要的一些基礎前沿知識，會導致文獻理解不夠深刻，但是通過這種文獻閱讀后討論的方式能夠及時地補充文獻相關的基礎知識加深對于文獻的了解程度。實驗操作：實驗室的化學合成和本科生實驗課上學習的操作有很多不同，但是通過一個多學期斷斷續續的訓練基本上掌握了合成實驗的常規操作。文獻閱讀：通過第一次的文獻閱讀了解了文獻閱讀的套路，基本學會了怎么去閱讀一篇文獻，再次閱讀文獻時明顯感覺比第一次輕松了很多，對于研究的興趣提高了。

4.3 討論與存在不足

藥學創新型人才培養是一項系統工程，掌握科研方法恰恰是培養創新型藥學人才中最基本的一環。在信息時代的大背景下，獲取知識的手段方式豐富多樣，筆者認為目前的藥學教學更應該堅持“學生發展為中心”，基于“授人以魚不如授人以漁”的教學理念，在打牢專業基礎知識的同時，應該重視形式多樣的第二課堂科研實踐活動，在具體的科研實踐過程中，循序漸進地培養學員創新思維能力。結合大學藥學專業人才培養方案，于第3學年開始時實施藥物化學生物學第二課堂，該時間點是從學習基礎課程到進入大四本科畢業科研設計訓練的過渡階段，該階段的學員既具備一定藥學理論基礎和基本實驗技能；同時，經過兩年的大學課程學習，學員的職業規劃更清晰，選擇感興趣的第二課堂實踐活動更理性。筆者在開展藥物化學生物學第二課堂實踐，探索基于交叉學科實踐的藥學專業創新人才培養新模式探索過程中，認為該類第二課堂實踐活動的成功很大程度取決于導師和學員之間的良性互動，包括導師團隊科研水平、研究團隊的內部科研氛圍以及導師對待第二課堂科研實踐的責任心，學員能否克服第二課堂與理論課程任務的時間沖突，能否在課題遇到瓶頸時咬牙堅持等，因此在選擇學員進入第二課堂訓練時需要導師與學員溝通了解，學員需要明確自身的職業定位、興趣點，導師需要明確指導主體責任和預期目標，在建立一致的努力目標后，通過共同的努力才能取得良好的收獲。陸軍軍醫大學具備國內一流的藥學科研平臺和導師團隊，能夠為學員實施藥物化學生物學第二課堂提供必要的儀器設備和科研指導。但是，我們也認識到國際化視野對于藥學創新型人才培養的重要性，鑒于陸軍軍醫大學特殊的性質，大學在國際國內聯合培養和交流方面，存在機制上的不足。同時，第二課堂活動需要以兩年為周期的堅持，一些學員由于個人原因，中途退出或時間投入不夠，導致學習效果打折或不佳。

5 結語

隨著生命科學的不斷革新，學科間呈現交叉滲透、綜合發展的趨勢。而“仿制-創新”背景下，我國藥學領域亟須具備創新思維、綜合素質能力強的創新人才。我們期望基于陸軍軍醫大學藥學專業已有的人才培養方案，結合藥物化學生物學等新型交叉學科課程和實踐，探索創新人才學生培養的新策略新模式，不斷優化特色人才培養方案，為國家培養具備前沿研究視野和多學科基礎的創新型藥學帥才。