尼古丁成癮機制的研究進展

焦 瑒，賈 穎，朱 蘋，張 倩，馬曉麗*

(1.山東大學附屬濟南市中心醫院 基礎醫學研究中心，山東 濟南 250013；2.泰安市中心醫院 檢驗科，山東 泰安 271000)

煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)屬于配體門控離子受體家族，通過改變陽離子通道(Na+/Ca2+/K+)通量介導快速突觸傳遞[1]。nAChRs是五聚體結構， 由5個跨膜單元組成，由9種α亞單位亞型(α2～α10)和3種β亞單位亞型(β2～β4)組成，以異聚體或同聚體的形式排列。尼古丁(nicotinic,NIC)是煙草的主要成分，其通過煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)在腦中起作用。本文綜述了nAChRs與NIC成癮相關性的研究進展。

1 nAchRs亞型參與中腦邊緣系統和尼古丁強化的調控

中腦邊緣多巴胺(dopamine, DA)系統在行為激活或增強中起關鍵作用[2]。尼古丁暴露導致DA從腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA)釋放到伏隔核(nucleus accumbent, NAC)。尼古丁是煙草的成癮成分，通過nAChRs發揮作用[1]。中樞DA系統，特別是VTA神經元釋放的DA在成癮中起核心作用。

DA神經元以不同的組合表達含有α4、α5、α6、β2和β3亞基的異構化nAChRs，主要為α4/β2/α5和α4/α6/β2/β3[3]。α4β2-nAChR在尼古丁對認知、注意力和情感狀態中起重要作用，是介導尼古丁成癮的受體[4]，其是目前已批準的戒煙藥物的主要靶點之一。含有α6-nAChR在與愉悅、獎賞和情緒控制相關的中腦神經元中高度集中性分布，其主要分布于中腦DA神經元、藍斑去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)能神經元和視網膜神經節細胞，提示在調節中腦邊緣功能中具有重要作用。DA神經元突觸后去極化對尼古丁獎賞和強化行為(如尼古丁位置偏好和自我給藥)至關重要[5]。α7-nAChR介導尼古丁誘導的VTA DA神經元的爆發性放電[6]，α4β2和α7-nAChR不同程度參與尼古丁依賴和煙草成癮過程。

DA神經元突觸后去極化對尼古丁獎賞和強化行為(如尼古丁位置偏好和自我給藥)至關重要。α-芋螺毒素TxIB作為α6/α3β2β3-nAChR (α6β2-nAChR)特異性拮抗劑，可降低尼古丁誘導的小鼠不同腦區如NAC、海馬(hippocampus, HIP)和前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)中DA、GABA和NE的濃度，且VTA中DA和NE含量降低，γ-氨基丁酸(γ-aminobut-yric acid, GABA)變化不大。α4和α6-nAChR在NAC調節DA傳遞過程中，發揮重要作用。

2 與尼古丁厭惡和戒斷有關的煙堿受體和通路

韁核(habenula, Hb)是一種上皮細胞結構，分化為內側韁核(medial habenula, MHb)和外側韁核(lateral habenula, LHb)兩個核復合體[7]。MHb和LHb在解剖學、化學和功能上均屬不同的亞核，每個亞核有不同的傳入及傳出神經元。LHb接收來自中腦和后腦的傳入信息，并廣泛投射到中腦和后腦，其中密集投射到喙側被蓋核(rostromedial tegmental nucleus, RMTg)。韁核復合體輸出信號到中腦核團，在病理行為調節中起關鍵作用。損毀LHb可顯著逆轉尼古丁誘導的焦慮。MHb的下2/3由腹內側、腹中央和腹外側亞核組成[8]，其主要是表達神經肽物質的神經元，接受來自前連合床核的輸入，并同側投射到腳間核(interpeduncular nucleus, IPN)的最外側部分。IPN是一個非同源的大腦結構，它被細分為3個不成對的腳間亞核[頂端(apical sub-nucleus, IPA)、嘴側(rostral sub-nucleus, IPR)和中央(central sub-nucleus, IPC)]和4個成對的亞核[背外側(dorsolateral sub-nucleus, IPDL)、背內側(dorsomedial sub-nucleus, IPDM)、外側(lateral sub-nucleus, IPL)和中間(intermediate sub-nucleus, IPI)]。MHb主要由產生神經遞質乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)或P物質的神經元組成[8]。約90%-100%的MHb神經元表達α3、α4、α5、β2和β4-nAChR。內側韁核-腳間核(medial habenula-interpeduncular nucleus, MHb-IPN)通路調節尼古丁戒斷所產生的負性情感狀態，該通路中的nAChRs拮抗作用可引起慢性尼古丁暴露小鼠的戒斷樣行為，提示尼古丁依賴信號的敏感性增高[9]。因此，nAChRs在MHb-IPN通路尼古丁厭惡和戒斷中起重要作用(圖1)。

圖1 nAchRs內側韁核-腳間核軸尼古丁厭惡和戒斷通路

2.1 α4β2-nAChR在尼古丁厭惡與戒斷中的作用

α6-nAChR激活可以去極化LHb細胞，增加放電及LHb中谷氨酸的釋放，α4β2-nAChR激活向LHb的GABA能輸入，與α6-nAChR相比具有更快的脫敏作用[10]。在尼古丁依賴動物中，MHb神經元中α4β2-nAChR的上調是尼古丁戒斷引起的焦慮增加的關鍵介質[11]。接受NIC注射的小鼠的腦放射自顯像顯示，在NIC戒斷過程中，伏隔核殼、內側韁核、丘腦核、背外側膝狀核、反曲束、腹側被蓋區、腳間核和上丘的α4β2-nAChR標記明顯增加。尼古丁慢性治療可增加腦內α4β2-nAChR位點，減少α6β2-nAChR位點，對α3β4-和α7-nAChR群體影響甚微。

2.2 其他nAChRs在尼古丁厭惡與戒斷中的作用

α3和β4-nAChR在腹側內側韁核中廣泛存在，α6、β2、β3和α4亞基選擇性地存在于腹側內側韁核的部分區域[12]。MHb-IPN通路高度表達由CHRNA5-A3-B4基因簇編碼的α5，α3和β4-nAChR[8]，在該通路中，β4-nAChR在高尼古丁劑量下限制VTA-ICSA。α5-nAChR在MHb-IPN途徑中表達最密集，同時也在許多其他成癮相關的腦區中表達；如在VTA中，高表達α5-nAChR是濫用藥物通過DA能神經元產生獎勵和成癮特性的基礎；其在確定DA激活和尼古丁強化所需的最低尼古丁劑量中起關鍵作用。尼古丁通過刺激α5-nAChR激活MHb-IPN通路，nACh誘導的MHb-IPN通路激活發出負性動機信號，從而限制尼古丁的進一步攝入。

慢性尼古丁暴露期間，MHb-IPN通路失調是尼古丁戒斷行為的基礎。長期接觸尼古丁后停止吸煙會引發戒斷綜合征，這是戒煙成功率低的重要原因[11]。戒斷癥狀主要為出汗、心動過緩或胃腸不適和涉及焦慮和抑郁情緒的情感癥狀和認知缺陷。MHb膽堿能或谷氨酸能神經元中α6α4-nAChR信號上調是尼古丁戒斷期間焦慮加劇的基礎。在尼古丁依賴小鼠的MHb中輸注α6-nACh選擇性拮抗劑可以緩解戒斷期間的焦慮樣行為。上述研究結果支持α5和β4，可能還有α4β2-nAChR和α6-nAChR在調節尼古丁成癮和尼古丁戒斷綜合征表達的MHb-IPN通路中的重要作用。因此，含有這些亞基的nAChRs可能是開發新的戒煙療法的重要靶點。

除了MHb-IPN途徑外，α5、α3和β4-nAChR亞基在后腦孤束核(nucleus tractus solitarii, NTS)中也高表達[13]。尼古丁激活了NTS中的胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)神經元。GLP-1神經元表達α5-nAChR，其可以作為尼古丁的“飽腹感傳感器”,刺激韁核系統，在尼古丁產生厭惡效應之前促進尼古丁的回避。尼古丁誘導的小鼠中腦邊緣DA系統的激活受GLP-1受體調節；尼古丁等成癮過程直接通過GLP-1受體介導。GLP-1受體是G蛋白偶聯受體，能增強環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的產生。在胰腺β細胞中，GLP-1刺激cAMP增加可導致核移位和β-連環蛋白的磷酸化，并使β-連環蛋白與轉錄因子7樣2 (transcription factor 7-like 2, TCF7L2)二聚化[14]。TCF7L2是GLP-1信號級聯的核心成分，在MHb神經元中高度富集[14]。TCF7L2在GLP-1受體介導的傳遞下游起作用，調節韁核nAChRs的功能，控制尼古丁的攝入。

3 尼古丁對抑郁、食欲和注意力的影響

尼古丁強化和避免尼古丁戒斷的厭惡效應是尼古丁成癮的基礎，其他因素也可能導致人類的吸煙行為。嚴重抑郁障礙(major depressive disorder, MDD)和尼古丁依賴(nicotine dependence, ND)經常并存[15]。nAChRs激動劑可以改善動物模型中的抑郁行為，改善抑郁個體的情緒；吸煙可以調節焦慮癥患者的癥狀嚴重程度，改變與恐懼和焦慮相關的行為，尼古丁對焦慮癥的發展、維持和復發起重要作用。

3.1 nAChRs對焦慮和抑郁樣行為的影響

中樞神經系統中的α7-nAChR在調節與抑郁癥相關的小膠質細胞功能和神經炎性反應中起重要作用[16]。激活α7-nAChR有效地阻止了脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導的焦慮、認知障礙和抑郁樣行為，并調節了HIP和PFC中相關的神經炎性標志物。尼古丁對抑郁樣行為的影響也很復雜。在抑郁癥患者中，β2-nAChR的有效性與終生抑郁發作次數、創傷評分和焦慮評分顯著相關。在所有民族中，尼古丁依賴與抑郁情緒呈正相關。尼古丁依賴與抑郁障礙共病存在共同的途徑或共同的誘發因素，如可能導致尼古丁成癮和抑郁的遺傳或環境因素。刺激尼古丁膽堿能受體可釋放DA、谷氨酸和γ-氨基丁酸，從而影響神經性適應的發展并增高促腎上腺皮質激素釋放因子的水平。這些變化可能在戒煙中起關鍵作用。

在與人類焦慮和抑郁相關的應激誘導行為中存在不同的nAChRs亞型[17]。通過乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)的局部敲除增加HIP中的乙酰膽堿信號，導致增加對焦慮環境的回避，在不可避免的壓力下，不動性增加，社交失敗的門檻降低。HIP中α7-nAChR的局部敲除極大地減弱了由AChE阻斷引起的焦慮和社會相互作用[18]，表明ACh-血清素相互作用可導致通過該結構介導的ACh信號的焦慮效應。HIP內ACh信號的上調通過nAChRs引起焦慮源性和社會交往障礙，nAChRs亞型調節基底外側杏仁核(basolateral amygdala, BLA)的基線活動，降低其活性可誘導應激反應。Ach與去甲腎上腺素相互作用是調節BLA活性和相關的應激誘導行為關鍵之一[19]。ACh信號增加與注意力和學習能力的提高最為相關。ACh的最佳水平有助于獎賞性刺激和厭惡性刺激的編碼。

3.2 nAChRs對注意力相關行為的影響

研究表明，精神分裂癥患者比普通人群吸煙更多[20]。精神分裂癥患者尼古丁自我用藥改善認知癥狀，可能是通過促進尼古丁誘導的HIP α7-nAChR激活。尼古丁可以暫時改善精神分裂癥患者的持續注意力，但尼古丁對精神分裂癥相關的注意力受損沒有明顯的逆轉作用。α7和β2-nAChR的失調是精神分裂癥認知和情感癥狀的原因，尼古丁的使用可能是糾正這些癥狀的一種策略。除了尼古丁對成年期注意功能的影響外，nAChRs在發育過程中對注意力重要回路的成熟起作用[21]。DA系統的成熟促使青春期腦區域之間的功能連，有助于執行功能和認知控制的發展。突觸富集的膜結合蛋白Lypd6是一種nAChRs功能調節因子，可以與人腦中的多種nAChRs亞型結合，是腦中膽堿能信號的多功能抑制劑，并在發育早期受到尼古丁暴露的調節。

3.3 nAChRs對食物攝入的影響

尼古丁對行為的表面敏感化效應部分反映了對其短暫抑制運動效應的耐受性；低劑量提高了食物和食物相關刺激的獎賞價值；高劑量增強了肌肉活動[22]。在大鼠中，自我給予尼古丁可以抑制體重，且不依賴于食物的攝入量。自我服用尼古丁即使在非常低的劑量下也會抑制體質量，減少尼古丁劑量會導致體質量增加。尼古丁通過改變腦中含有食欲肽和厭食肽的神經元的活性來影響能量平衡和食物消耗[23]。尼古丁通過nAChRs起作用，其中α3β4、α7和α4β2-nAChR與尼古丁對體重的調節有關。

厭食性阿片黑素促皮質激素原(pro-opiomelanocortin, POMC)神經元是哺乳動物腦中最著名的食欲抑制細胞[23]。尼古丁或胞嘧啶的給藥激活了下丘腦弓狀核(arcuate nucleus, ARC)中的POMC神經元，尼古丁誘導的α3β4-nAChR激活，使其與POMC神經元和黑皮質素系統相互作用來調節體重。尼古丁增加 ARC中促食欲激素相關肽(agouti related peptide, AgRP)和POMC神經元的放電率[24]。綜上所述，除了通過POMC神經元信號傳導對飽腹感產生影響外，中腦邊緣系統中的乙酰膽堿也可能影響尋找可口食物的動機且通過不同的nAChRs亞型調節他們的享樂價值。

4 問題與展望

綜述可見，nAChRs在腦部尼古丁成癮中發揮關鍵作用(圖2)。高親和力α4β2-nAChR在尼古丁相關成癮、情緒、注意力和食物消耗等行為活動中起關鍵作用。α4α6β2β3-nAChR及α5、α3和β4-nAChR在尼古丁強化、煙草依賴中起重要作用。此外，α3β4、α7和α4β2-nAChR在食欲調節中也起著重要作用，特別是尼古丁對食欲的抑制作用。進一步研究nAChRs亞型對尼古丁成癮相關特性的作用及作用機制，將為煙草依賴新療法的開發提供重要的新靶點。此外，這種新型療法還可用于治療情緒和注意力障礙以及控制體質量。

圖2 nAChRs介導尼古丁成癮神經通路