老年患者阿司匹林抵抗發生率及其相關危險因素分析

趙艷秋，梁 偉，洪玉娥

(1.合肥市第二人民醫院 老年科，安徽 合肥 230011； 2.安徽醫科大學第一附屬醫院 腫瘤放療科，安徽 合肥 230000)

阿司匹林(aspirin)為當前使用十分廣泛的抗血小板聚集藥物，規范服用小劑量阿司匹林可使再發心血管事件的風險下降大約25%。阿司匹林主要通過抑制一環氧化酶1 (cycloxygenase-1, COX-1)減少血栓素 A2 (thromboxane A2, TXA2)的產生而發揮不可逆性抗血小板聚集的作用，在防治血栓栓塞性疾病方面具有顯著的效果。相關研究發現，少數人在服用阿司匹林后可出現無法充分抑制血小板聚集的現象，被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。國外研究指出，AR的發生率可達到5%～65%[1]，個體敏感性差別巨大。對最近的綜述和匯集分析表明，AR與大血管事件的增加相關，在糖尿病患者中，AR已被確認與不良的臨床結果有關。目前有一些研究表明，AR與老年患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平有關[2-3]，但對于血小板計數水平、尿酸、血脂與AR之間關系的研究尚少。

本課題擬應用血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)檢測老年阿司匹林服用者的AR情況，并進一步探討年齡、性別、吸煙、空腹血糖、尿酸、血小板計數、血脂與AR的相關性，為臨床抗血小板藥物在老年血管疾病的臨床應用提供理論依據。本課題中的評定標準為經TEG檢測出經花生四烯酸(arachidonic acid，AA)誘導的血小板聚集率(AA%)﹥50%，即AA%≤50%為AR[4]，AA%>50%為阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究內容符合《赫爾辛基宣言》并得到合肥市第二人民醫院倫理審查委員會批準(倫理審批編號：2021-科研-023)，所有患者均簽署知情同意后納入研究。選取在2016年12月至2020年7月就診于合肥市第二人民醫院的90例老年患者，年齡60～91歲，平均(74.06±7.90)歲。長期單一口服阿司匹林，每日劑量100 mg。排除標準：阿司匹林過敏者；有明確活動性消化道潰瘍者；出血性疾病或者有出血傾向者；血液病、嚴重貧血者；有精神疾病或意識障礙者。

收集入組患者數據：包括人口情況(性別、年齡、吸煙史)，既往及現病史(糖尿病、高血壓、血管疾病等)以及相關實驗室檢查(如血小板計數、尿酸、血脂、肌酐、空腹血糖等)。

1.2 血栓彈力圖(TEG)檢測

采用血栓彈力圖儀檢測阿司匹林對血小板的抑制情況。所有患者最后一次服藥后2～12 h采空腹血(禁食8 h)，行血栓彈力圖(TEG)測定由花生四烯酸(AA)誘導的血凝塊強度(MAAA)。通過公式計算出阿司匹林對血小板的抑制率AA%=[(1-MAAA-MAf)/(MAt-MAf)]×100%。(其中：MAAA表示使用AA作為試劑測試得出的血凝塊強度，MAf表示最小凝固強度，MAt表示最大凝固強度)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 阿司匹林抵抗率

TEG顯示16例患者出現阿司匹林抵抗，AR為17.78%(16/90)；AS為82.22%(74/90)，與同期國內外研究數據[5]大致相同。

2.2 老年患者基線特征與阿司匹林抵抗的關系

患者按AR和AS進行分組。TEG結果(表1)顯示在年齡、性別、吸煙狀況、高血壓、糖尿病、血管疾病、血肌酐、總膽固醇、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、三酰甘油、尿酸等方面兩組間沒有顯著差異。兩組患者的空腹血糖、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、血小板計數有明顯差異(P<0.05)。

表1 通過TEG檢測AR和AS兩組老年患者基線特征的比較

2.3 多元Logistic回歸分析

基于TEG的數據，以AR為因變量，將AR患者的空腹血糖、LDL、血小板計數為自變量進行多分類Logistic回歸分析，結果提示：空腹血糖及LDL為AR的獨立危險因素。

3 討論

目前中國社會經濟不斷上升，但人口老齡化迅速，老年人死亡原因第一位系心腦血管疾病。相關研究表明抗血小板聚集治療能減少26%的心血管事件[6]。非栓塞性缺血性卒中的二級預防推薦將抗血小板治療作為標準治療方法，其中阿司匹林在世界范圍內應用廣泛[7]。

本研究顯示LDL及空腹血糖是AR的獨立危險因素。Ertugrul等[8]發現AR患者多見于糖尿病患者。Akoglu等[9]研究了83例腎病綜合征患者，發現LDL、膽固醇與AR密切相關。本研究結果提示AR與空腹血糖和LDL有相關性。

血脂異常是動脈粥樣硬化性血管疾病的重要危險因素，與早發心腦血管疾病更具有相關性[10]。有研究[11]提出脂質代謝異常的患者易出現 AR，其原因可能與環氧化酶-2表達上調影響血小板聚集等因素有關，即脂代謝異常具有促進炎性反應及改變氧化應激狀態的作用，并造成血細胞膜表面結構發生改變，這使得相關藥物如阿司匹林的靶向結合位點數量減少，故被認為是影響血小板聚集及引起AR的重要因素。

本研究提示空腹血糖升高系AR的危險因素。有研究[12]發現，糖尿病患者更易出現AR，可能與血小板在高糖狀態下糖基化水平增高導致阿司匹林對血小板的氨基酸乙?；饔脺p弱有關。此外高糖誘發氧化應激損傷引起血管內皮功能紊亂，最終改變血管收縮及血小板功能[13]。較高血糖水平可改變血小板膜的結構，從而影響與阿司匹林靶點的結合。局部高糖環境能夠影響藥物對于環氧化酶乙?；?，并降低血小板對藥物的敏感程度[14]。這些研究均支持本研究結果。

AR是多因素共同作用下所產生的血小板對阿司匹林敏感性降低的一種表現[15]。本研究分析表明空腹血糖和LDL是老年患者AR的獨立危險因素，高糖患者更易發生AR。探索阿司匹林耐藥機制將有助于早期識別AR的高危人群，診療中重點關注高血糖及高血脂人群，可行AR檢測，及時調整抗血小板聚集治療，對預防AR發生具有積極意義。

本研究的入組患者數量較少，且來自單中心，因此研究結果有一定的局限性。由于無法評價患者既往服用阿司匹林的依從性，故難以區分AR的發生是否源于少服或漏服藥物。臨床亟待大樣本、多中心的前瞻性研究，以了解中國AR的發生情況。