托伐普坦治療肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥的療效

于明芳

頑固性腹水是晚期肝硬化患者的嚴重并發癥之一,是指肝硬化腹水患者經其他方法治療而腹水難以消退的疾病,是肝功能嚴重失代償的標志［1］,其療效差,預后不佳,嚴重影響著患者的生存質量和生存期。肝硬化頑固性腹水患者常并發低鈉血癥,加大了臨床治療難度。托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑,是一種新型的利尿劑,主要通過干擾抗利尿激素在腎臟的作用,在不明顯影響腎小管鈉排泄的情況下增加游離水排出,可提高患者的血鈉,減少腹水,增加尿量。因此,托伐普坦在藥理機制上是治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的理想藥物。為了探討托伐普坦的臨床療效,本研究選取了本院收治的62 例肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥患者為研究對象,其中30 例患者在常規保肝、對癥及口服傳統利尿劑治療的基礎上聯合口服托伐普坦,取得了良好療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取大連市第六人民醫院2017 年6 月～2019 年10 月收治的62 例肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥患者,診斷符合國內學者所報告的肝硬化頑固性腹水參考診斷標準［2］?；颊吣挲g38～80 歲；男51 例,女11 例；肝硬化病因：乙肝54 例、丙肝2 例、酒精性2 例、自身免疫性4 例。將患者按照治療方法不同分為常規治療組(32 例)和聯合治療組(30 例)。排除標準：①托伐普坦過敏；②嚴重心腦腎疾??；③有影響電解質代謝紊亂疾??；④未控制的自發性腹膜炎；⑤癌性腹水。

1.2 方法

1.2.1 常規治療組 患者給予常規治療,包括使用常規利尿劑(呋塞米80 mg/d,螺內酯200 mg/d),予以基礎保肝治療,間斷輸注白蛋白。

1.2.2 聯合治療組 患者在常規治療基礎上加用托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司)治療。托伐普坦片,15 mg/次,1 次/d,早餐后口服。

1.3 觀察指標 比較兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量、血鈉水平,治療前及治療后第7 天腎功能指標(BUN、Crea)。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量比較 治療前,兩組患者24 h 尿量比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1、3、7 天,聯合治療組患者24 h 尿量較本組治療前明顯增加,且聯合治療組患者明顯多于常規治療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量比較(,ml)

表1 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量比較(,ml)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與常規治療組比較,bP<0.05

2.2 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天血鈉水平比較 治療前,兩組患者血鈉水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第1、3、7 天,聯合治療組患者血鈉水平較本組治療前明顯升高,且聯合治療組患者明顯高于常規治療組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天血鈉水平比較(,mmol/L)

表2 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天血鈉水平比較(,mmol/L)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與常規治療組比較,bP<0.05

2.3 兩組患者治療前及治療后第7 天腎功能指標比較治療前,兩組患者BUN、Crea 水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后第7 天,兩組患者BUN、Crea較治療前無明顯變化,組內及組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療后第7 天腎功能指標比較()

表3 兩組患者治療前及治療后第7 天腎功能指標比較()

注：兩組比較,P>0.05

3 討論

肝硬化腹水形成的主要原因是在病理情況下,低蛋白血癥引起血漿膠體滲透壓降低,門靜脈高壓引起內臟動脈淤血、擴張,有效循環血容量不足,導致腎小球濾過率下降,同時血管緊張素釋放增多,腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統過度激活,使腎臟集合管對水的重吸收增加,導致頑固性腹水和稀釋性低鈉。指南推薦頑固性腹水的治療包括嚴格控制鈉鹽攝入、給予傳統利尿劑(呋塞米、螺內酯口服)、腹腔穿刺大量放液等方式［3］,但是會進一步導致電解質排泄增多,降低血清鈉水平,誘發和加重低血鈉癥發生。低鈉血癥是一種常見晚期肝硬化的嚴重并發癥［4］,研究表明,低鈉血癥是預測肝硬化預后的重要指標,肝硬化低鈉血癥患者較血鈉正常者更易發生肝性腦病、肝腎綜合征、自發性腹膜炎等并發癥,且發生率與低鈉程度呈正相關［5,6］,因此糾正低鈉血癥在晚期肝硬化治療中十分重要。針對肝硬化腹水,臨床多應用傳統袢利尿劑,雖然可以起到利尿消水的效果,但在長期應用傳統利尿劑尤其是呋塞米不僅可以通過尿液丟失大量鈉離子,而且還會促進抗利尿激素釋放,引起游離水潴留,使血漿滲透壓進一步下降,導致繼續應用利尿劑不僅很難達到利尿效果,而且很可能加重患者的低鈉血癥及水潴留,因此糾正低鈉血癥成為消退腹水的關鍵。托伐普坦為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑,用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心功能衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌異常綜合征［7］。其作用機制主要是選擇性阻斷集合管主細胞V2受體,同時也可抑制患者細胞中環磷酸腺苷的分泌,促進自由水從腎臟快速排泄,但不會引起電解質丟失［8］,從而有利于患者腹水的消退及提升血鈉濃度。同時,托伐普坦主要作用于腎集合管系統,因此其利尿作用可不受低蛋白血癥及腎小球濾過率降低的影響。多項研究證實,托伐普坦可明顯增加體內游離水排泄,繼而緩解稀釋性低鈉血癥,并有可能改善患者預后,提高患者生存期［9,10］。

本研究應用托伐普坦聯合常規利尿劑治療肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥,結果顯示,聯合治療組患者尿量較治療前明顯增加,且多于常規治療組,聯合治療組患者血鈉水平較前明顯提高,且高于對照組,提示其利水同時可以糾正低鈉血癥。且用藥第1 天尿量即有增加,血鈉也有升高,起效迅速,究其原因,應該是因為托伐普坦在血液循環中約 99%與血清蛋白結合,且有40%的比例不受食物影響而被吸收,一般在口服后的2～4 h 達到血藥峰濃度并開始發揮作用,4～8 h 達到藥效的最大水平［11］。Boyer 等［12］報道,托伐普坦過度利尿可導致患者腎功能不全。也有學者認為,托伐普坦可延緩終末期腎病發生,盡早使用托伐普坦,不僅可以有效提高其療效,同時還能保護腎功能,改善患者預后［13］。本研究結果顯示,托伐普坦聯合治療前后患者BUN、Crea 無明顯變化,提示短期小劑量應用托伐普坦不會導致腎功能損害。國外也有報道［14］,對于充血性心力衰竭患者,托伐普坦聯合半量袢利尿劑,與聯合全量袢利尿劑相比,二者療效相同,且對腎功能影響小,但是對于肝硬化腹水伴低鈉血癥患者,暫無此方面證據,需要以后進一步研究。

綜上所述,托伐普坦服用簡單,在常規治療基礎上,聯合應用托伐普坦對肝硬化頑固性腹水并低鈉血癥患者利尿效果顯著,同時能明顯提升血鈉水平,起效迅速,短期使用對腎臟功能無影響,為肝硬化頑固腹水合并低鈉血癥的臨床治療提供了新思路。但對于療程、劑量以及長期用藥安全性方面,仍須進一步擴大樣本數、必要時延長治療時間進行深入研究。